止血機構

 このページは、移転しました。
 自動的にジャンプしない場合、ここをクリックして下さい


 通常は、生体内を流れている血液は、凝固しない。
 出血し血液が血管外に流出した時に、血小板の凝集が起こり、血液凝固因子が活性化され、フィブリン網が形成される。その後、フィブリン網は、繊維素溶解系(線溶系)で分解される。
 
 1.血小板凝集(一次止血)
 血小板凝集には、粘着、変形のみで血小板内顆粒の放出を伴わない可逆的な一次凝集と、顆粒の放出を伴う不可逆的な二次凝集とがある。

 1).一次凝集
 血管内皮細胞が障害を受け剥離すると、血管内皮細胞下組織のコラーゲンに、von Willebrand因子(vWF)が結合する。なお、vWFは、血管内皮細胞で合成される。
 血小板は、血小板膜糖蛋白のGPIb受容体を介して、血管内皮細胞下組織のvWFと結合し、血管内皮細胞下組織に粘着する。あるいは、血小板は、コラーゲンと(GPVIなどのコラーゲン受容体を介して)直接結合し、血管内皮細胞下組織に粘着する。
 粘着した血小板は、形態的に、円盤状から“とげをもった球状”に変形し、偽足を出す。

 2).二次凝集
 粘着したことにより、変形した血小板内を、活性化信号が伝わり、血小板は活性化され、血小板内顆粒に含まれる物質が放出される:血小板の収縮蛋白が働き、Ca2+の存在下に、顆粒の膜と解放小管系の膜が癒合し、顆粒内の物質が、血小板外に放出(分泌)される。
 濃染顆粒アデノシンニリン酸(ADP)、ATP、セロトニン、Ca2+、を含む。
 α顆粒:フィブリノゲン、vWF、凝固第
V因子、血小板第4因子、血小板由来成長因子(PDGF)、fibronectin、α1-antitrypsin、β-トロンボグロブリン(β-thromboglobulin:β-TG)、P-セレクチン、トロンボスポンジン(TSP)、などを含む。
 また、活性化された血小板では、トロンボキサンA2(TXA2が生成されたり、血小板表面に、血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体が発現される。
 なお、血小板は、セロトニンを合成できないので、腸の粘膜内に存在するEC細胞で合成されたセロトニンを、腸の血管内で取り込んで(能動輸送)、濃染顆粒内に貯蔵するという。セロトニンは、血管を収縮させ、止血に関与する。
 TXA2やADPは、新たに血小板を凝集させる。

 TXA2は二次凝集のみを、ADPは一次凝集と二次凝集を、起こす。
 なお、アドレナリンは一次凝集と二次凝集を、コラーゲンは二次凝集のみを、起こす。
 コラーゲンが、血小板膜のコラーゲン受容体と結合すると、(血小板のアデニル酸シクラーゼの活性化→cAMPの産生→)ホスホリパーゼA2の活性化→血小板内のアラキドン酸の増加→TXA2の産生→血小板凝集と、反応が進む。
 
 活性化された血小板は、血小板表面に、血小板膜糖蛋白のGPIIb/IIIa受容体を発現する。また、血液凝固反応の場となる、マイクロパーティクルを放出する。
 血小板のGPIIb/IIIa受容体どうしを、粘着蛋白のフィブリノゲンやvWFなどがつなぎ、血小板凝集塊が形成される。
 粘着蛋白でつながれた血小板は、血流で生じるずり応力で刺激され、活性化される。
 血小板のGPIIb/IIIa受容体と、vWFとの結合は、PGI2により抑制される。

 一次凝集では、粘着蛋白による結合は、可逆的で、凝集の解離が起こる。
 放出反応のある二次凝集では、粘着蛋白による結合(つなぎ)は安定化して、凝集は解離しない。
 粘着蛋白の安定化には、thrombospondin(TS)が関与している。
 
 血小板の膜には、フィブリノゲン、血液凝固因子(V、VIII、XI、XIII)などが、吸着されている

 2.血液凝固(二次止血)
 凝集した血小板のリン脂質は、血液凝固反応が効率的に進行するのに必要な場となり、血液凝固を促進する。
 血液凝固機序には、12ケの血液凝固因子(ローマ数字で、I〜XIIIまで、第VI因子は欠番)と、リン脂質(血小板膜)と、カルシウムイオンが関与する。

 血管外にもれた血液は凝固する(外因系血液凝固)が、血管内でも、血液の凝固は起こる(内因系血液凝固)。
 外因系血液凝固は速い(10〜13秒で完了する)が 内因系血液凝固の進行は遅い(15〜20分を要する)。

 血液凝固因子は、I〜XIIIまで番号が付けられている(第VI因子は欠番で、存在しない)。

 血液凝固カスケードと、カリクレイン・キニン系系との関連を、下図に示す。
 a.内因系血液凝固
 血液が血管内皮細胞下組織に接すると、第XII因子(Hageman factor)の活性化に引き続いて、ドミノ倒し的に血液凝固因子が活性化される(接触相)。生じた活性化第IX因子は、血小板膜のリン脂質(PL)に結合して、[活性化第IX因子-カルシウムイオン-第VIII因子-血小板膜リン脂質]のごとき複合体を形成する。血小板膜リン脂質は、血小板第3因子とも呼ばれる。
 この複合体は、第X因子を活性化し、活性化された第X因子は、プロトロンビンをトロンビンにする。
 こうして生じたトロンビンは、フィブリノゲンを分解してフィブリン(繊維素)にする。
 フィブリン分子は、ただちに重合して、フィブリン網が形成される。
 
 内因系血液凝固の進行が遅いのは、第XII因子の活性化から、第IX因子が活性化されるまで、時間を要するため。
 内因系血液凝固は、血管を保護するように働く。
 内因系血液凝固は、関与する因子が、循環系(血液内)に存在する。

 トロンビンは、TXA2をバイパスして、血小板を活性化させる。

 b.外因系血液凝固
 組織因子 (tissue factor:Tf、第III因子)によ り開始される、外因系血液凝固は、生理的な止血で、最も重要な働きをしている。

 組織因子は、各種組織の細胞のミクロゾームの膜蛋白質。組織トロンボプラスチンは、組織因子とリン脂質(PL)の複合体。組織因子は、通常は、血管内皮細胞、単球などでは、合成されていないが、血管外膜の繊維芽細胞では活発に合成されている。
 組織因子は、特に、肺、胎盤に、多く存在する。
 組織因子は、インターロイキン 1(IL-1) で刺激されると、細胞膜の表面に出現する。

 組織損傷で流入した組織因子は、活性化された第VII因子(VIIa)と、カルシウムイオン(第IV因子)と、血小板膜などのリン脂質とで、複合体を形成する。
 この複合体[活性化第VII因子-カルシウムイオン-組織因子-血小板膜リン脂質]は、第X因子を活性化し、それ以降、内因系血液凝固と同じ反応で、フィブリン網が形成される。

 最近は、複合体[活性化第VII因子-カルシウムイオン-組織因子-血小板膜リン脂質]が、第IX因子を活性化させ、第X因子を活性化させる経路が重要視されている。
 
 フィブリン網のあいだに赤血球が閉じ込められ、赤い凝固血塊ができる。
 血管内にできた凝固血塊が、(赤色)血栓。

 3.繊維素溶解(線溶
  線溶により、血栓は徐々に溶解され、傷が修復される頃には、凝血塊は消失する。
 プラスミノゲンが、組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA)により活性化されて、プラスミンになる。
 プラスミンは、フィブリン(繊維素)を分解し、血栓が溶解され、フィブリン分解産物(FDP)ができる。
 α2-プラスミンインヒビター(α2-PI)は、プラスミンのインヒビターとして重要。

 a.組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA)
 t-PAは、血管内皮細胞で産生されて、循環血液中に分泌される。
 血液中t-PA値は、血栓が形成されやすい、心筋梗塞や脳梗塞や糖尿病の患者では、反応性に高値を示す。

 b.プラスミノゲンアクチベーターインヒビター-1(PAI-1)
 PAI-1(パイ・ワン)は、t-PAと複合体を形成し、t-PAを除去する。そのため、プラスミンが産生されにくくなり、線溶系が抑制される。
 PAI-1は、血小板および血管内皮細胞に由来する。脂肪細胞(adipocyte)も、PAI-1を分泌する。
 血液中のt-PA-PAI-1複合体は、朝8時頃に一番高値で、午後から夕方に低値を示す、日内変動がある。
 播種性血管内凝固症候群(DIC)では、血液中のt-PA-PAI-1複合体が増加する。
 エンドトキシン血症では、血液中のPAI-1は、著明に増加するが、t-PAも血管内皮細胞から放出される。
 インターロイキン-1(IL-1)は、PAI-1の血管内皮細胞からの放出を濃度依存性に増加させるが、t-PAの放出は抑制する。(IL-1が産生される炎症時は、フィブリンが分解されず、血栓が形成されやすくなる。)
 運動も、血液中PAI-1濃度を低下させる。

 不安定狭心症患者では、血液中のPAI-1は、安定労作狭心症患者に比べて、亢進している。
 急性心筋梗塞の患者では、血液中のPAI-1は、亢進している。
 ただし、急性心筋梗塞の自然再開通例では、血液中のPAI-1は、むしろ低下している。

 アルドステロンは、PAI-1産生を増加させる。

 4.抗凝固因子
 体内では、ドミノ倒し的に進む血液凝固が、無限に進行するのを防ぐため、活性化された凝固因子を網内系で処理したり、抗凝固因子により凝固反応がネガティブフィードバックを受ける機構が存在する。

 血液中の抗凝固因子には、アンチトロンビンIII(ATIII)、プロテインC、プロテインSがある。

 a.アンチトロンビンIII(ATIII)
 ATIIIは、肝臓で産生される。
 ATIIIは、セリンプロテアーゼインヒビター:ATIIIは、主として、セリンプロテアーゼであるトロンビン(活性化された第II因子)を不活化するが、活性化された第X因子(第Xa因子)、第IX因子(第IXa因子)、プラスミン、カリクレインをも、不活化する。
 この不活化作用は、ATIIIが、血管内皮表面に存在するグリコサミノグリカンヘパラン硫酸heparin sulphat proteoglycans注1)と言う糖鎖と、複合体を形成して、発現する。そのため、ヘパリンを投与すると、ATIIIによる不活化作用の速度が、速められる。
 播種性血管内凝固症候群(DIC)では、活性化された凝固因子を不活化するために消費され、低値となる。

 b.トロンボモジュリン(TM)
 血管内皮細胞表面のTMは、血管内凝固で生じたトロンビンと結合し、トロンビンの凝固活性を直接阻害する。 
 形成されたトロンビン-TM複合体は、プロテインCを活性化させる。活性化されたプロテインCは、第Va因子と第VIIIa因子を不活化させ、凝固反応を阻害する。
 血液中のTM値は、播種性血管内凝固症候群(DIC)や糖尿病性血管障害(注2)などで、増加する。
 また、川崎病では、尿中のTM排泄量が増加する。
 
 c.プロテインC
 プロテインCは、肝臓で合成される。
 プロテインCの合成には、ビタミンKが必要。
 血管内で生成したトロンビンは、血管内皮細胞膜上のトロンボモジュリン(TM)に結合する。
 プロテインCは、TMと複合体を形成したトロンビンにより、血管内皮細胞表面において分解を受け、活性化される。
 活性化プロテインCは、補因子であるプロテインSと結合して、血小板や血管内皮細胞上で、活性化された凝固因子(第Va因子、第VIIIa因子)を不活化し、血液凝固反応の進行を遅滞させる。
 活性化プロテインCは、糖鎖構造に、フコシル化オリゴサッカライドを持ち、血管内皮障害を緩和する言う。
 血液中プロテインC値は、播種性血管内凝固症候群(DIC)では消費され、低値となる。 
 プロテインCの遺伝的欠損症は、約500人に1人といわれ、反復する血栓症として発症するという。
 また、プロテインCの欠損や低下は、ワーファリンのようなビタミンK拮抗性抗凝固剤の投与や、腸内細菌叢の破壊によるビタミンK異常により、発症するという。

 5.ビタミンK
 プロトロンビン(第II因子)、 第VII因子、第IX因子、第X因子の4因子は、肝臓での産生に、ビタミンKが必要なので、ビタミンK依存性凝固因子と呼ばれる。
 プロトロンビンは、ビタミンKが欠乏すると、活性のない、PIVKA II(protein-induced by vitamin K absence or antagonist:ピブカ)になる。従って、PIVKA IIは、ビタミンK欠乏の指標になる。
 ワーファリン(Warfarin)と言う薬は、肝臓でのビタミンK依存性凝固因子の産生を抑制し、PIVKA IIを増加させ、血栓形成を予防する。

 注1ヘパラン硫酸ヘパリンは、グルコサミンを含むので、グリコサミノグリカンと呼ばれる。

 注2:糖尿病では、毛細血管障害が起こるが、動脈側の毛細血管の基底膜が肥厚することが、特徴とされる。

 |トップページ脂質と血栓の関係ミニ医学知識医学の話題小児科疾患生命の不思議リンク集