AST(GOT)

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 AST(GOT)は、アミノ酸のアミノ基を、オキサロ酢酸α-ケトグルタル酸(2-オキソグルタル酸)に、転移する酵素。
 AST(GOT)は、心筋>肝臓>骨格筋>腎臓に多く含まれ、これらの組織が、病気で障害されると、血液中(血清中)の値が、上昇する。
 ALT(GPT)は、肝臓≫心筋>骨格筋に多く含まれていている。

 1.AST(GOT)
 ASTアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ:asparate : 2-oxoglutarate aminotransferase)は、酵素(トランスフェラーゼ、トランスアミナーゼ)です。トランスアミナーゼは、ある一つのアミノ酸からアミノ基を奪い、そのアミノ基を、他のα-ケト酸に結合させて、別のアミノ酸を生成する酵素です。
 ASTは、従来は、GOTglutamate oxaloacetate transaminase:グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ)と、呼ばれて来ました。
 AST(GOT)は、肝臓など、いろいろな組織に含まれる酵素で、下記の反応を触媒します。
 α-ケトグルタル酸アスパラギン酸グルタミン酸オキサロ酢酸

 窒素(α-アミノ基)が過剰にある細胞では、AST(GOT)により、α-ケトグルタル酸(2-オキソグルタル酸)に、アミノ基が転移され(アミノ酸のアミノ基転移反応)、アミノ酸であるグルタミン酸と、2-オキソ酸であるオキサロ酢酸が生成されます。

 AST(GOT)が働くために、補酵素として、ビタミンB6ピリドキサールリン酸)が必要です。

 リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルは、肝臓などの細胞で、糖新生に必要なNADH2+を、ミトコンドリ内(マトリックス)から、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)に、輸送する役割をします。
 2.m-AST(m-GOT)とs-AST(s-GOT)
 AST(GOT)には、ミトコンドリア内(マトリックス)に存在するm-AST(m-GOT:mitochondrial AST)と、ミトコンドリア外の細胞質ゾル(cytosol)に存在するs-AST(s-GOT:serum AST)との、2種類のアイソザイムが存在します。

 1).m-AST(m-GOT)は、ミトコンドリア内で作用する:GOT作用
 m-AST(m-GOT)は、ミトコンドリア内(マトリックス)で、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)から輸送されるグルタミン酸と、リンゴ酸から変換されるオキサロ酢酸から、α-ケトグルタル酸アスパラギン酸を生成します。この際、TCA回路(注1)では、NADH2+が生成されることになります。
 グルタミン酸オキサロ酢酸−m-AST(m-GOT)→α-ケトグルタル酸アスパラギン酸

 α-ケトグルタル酸は、TCA回路(注1)に導入されたり、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)のリンゴ酸と交換に、リンゴ酸-α-ケトグルタル酸輸送体(malate-α-ketoglutarate transporter)により、ミトコンドリア外に輸送されます。
 アスパラギン酸は、ミトコンドリア外のグルタミン酸と交換に、グルタミン酸-アスパラギン酸輸送体(glutamate-aspartate transporter)により、ミトコンドリア外に輸送されます。 そして、ミトコンドリア外で、アスパラギン酸は、s-AST(s-GOT)により、オキサロ酢酸に戻されたり、尿素回路(注2)で、シトルリンにアンモニアを転移させ、アルギニノコハク酸を生成させます。

 グルタミン酸(注3)とアスパラギン酸は、ミトコンドリアの内膜や外膜を通過して、ミトコンドリア内のマトリックスと、ミトコンドリア外の細胞質ゾル間を移動出来ます。
 なお、ミトコンドリア内で、ピルビン酸から、pyruvate carboxylaseにより変換されたオキサロ酢酸は、糖新生の際、リンゴ酸に変換され、リンゴ酸-α-ケトグルタル酸輸送体により、ミトコンドリア外に輸送され、オキサロ酢酸に戻されます。

 2).s-AST(s-GOT)は、ミトコンドリア外で作用する:AST作用
 s-AST(s-GOT)は、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)で、ミトコンドリア内でのm-AST(m-GOT)の反応と逆に、ミトコンドリア内から輸送されるアスパラギン酸とα-ケトグルタル酸から、オキサロ酢酸グルタミン酸を生成します。
 アスパラギン酸α-ケトグルタル酸−s-AST(s-GOT)→オキサロ酢酸グルタミン酸
 オキサロ酢酸は、ミトコンドリア内膜を移動出来ないので、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルに入り、リンゴ酸に変換されて、ミトコンドリア外からミトコンドリア内へ輸送されます。
 グルタミン酸は、ミトコンドリア内のアスパラギン酸と交換に、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)から、グルタミン酸-アスパラギン酸輸送体を通過して、ミトコンドリア内に輸送されます。

 3).リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル
 AST(GOT)は、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル(malate-aspartate shuttle、malate-aspartate carrier system)を作動させるのに必要です。
 解糖で、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)に生じるNADH2+は、ミトコンドリア内膜を通過出来ません。
 リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルは、ミトコンドリア外のNADH2+のエネルギーを、ミトコンドリア膜を経て、ミトコンドリア内(マトリックス)へ転送する為の仕組みで、哺乳類で発達しています。
 リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルでは、まず、ミトコンドリア外(細胞質ゾル)のオキサロ酢酸が、リンゴ酸脱水素酵素(リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、MDH:malate dehydrogenase)により、リンゴ酸に変換されます。その際、NADH2+NAD+に酸化され、リンゴ酸にNADH2+から電子(H)が移動します。リンゴ酸は、ミトコンドリア内膜のリンゴ酸-α-ケトグルタル酸輸送体を通過して、ミトコンドリア内(マトリックス)に輸送されます。そして、交換に、α-ケトグルタル酸が、ミトコンドリア外に輸送されます。
 ミトコンドリ内に輸送されたリンゴ酸は、MDHにより、オキサロ酢酸に戻されます。その際、リンゴ酸に移動した電子(H)により、NAD+が還元され、ミトコンドリア内に、NADH2+が生成されます。
 このようにして、ミトコンドリア外のNADH2+の高エネルギーの電子は、ミトコンドリア内膜を経て、ミトコンドリア内に転送され、電子伝達系で利用可能となります。
 
 ミトコンドリ内のオキサロ酢酸は、m-AST(m-GOT)により、 グルタミン酸からアミノ基を転移され、アスパラギン酸とα-ケトグルタル酸が生成されます。アスパラギン酸は、ミトコンドリア内膜のグルタミン酸-アスパラギン酸輸送体により、ミトコンドリア外に輸送されます。そして、交換に、ミトコンドリア外のグルタミン酸が、ミトコンドリア内に輸送されます。

 さらに、ミトコンドリア外で、アスパラギン酸が、s-AST(s-GOT)により、α-ケトグルタル酸にアミノ基を転移し、オキサロ酢酸が生成される反応に共役して、MDHにより、オキサロ酢酸がリンゴ酸に変換されます。
 こうして、NADH2+のエネルギー(還元当量の電子)が、ミトコンドリア内へ、連続的に輸送されます。
 
 このような、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルは、肝臓、心臓、腎臓などの細胞で機能し、解糖で生じたNADH2+のエネルギーを、ミトコンドリ外(細胞質ゾル)からミトコンドリア内に輸送する役割をします。なお、ミトコンドリ外(細胞質ゾル)のNADH2+を、ミトコンドリア内に輸送する仕組みには、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルの他に、グリセロリン酸シャトルがあります。
 糖新生の際には、リンゴ酸は、リンゴ酸輸送系により、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルの際の輸送とは、反対の方向(図の方向)に輸送され、糖新生に必要なオキサロ酢酸注4)を、ミトコンドリア内からミトコンドリア外に輸送する(引き出す)役割をします。

 4).血液検査
 AST(GOT)は、壊死に陥った細胞から、血清中に、放出されます。健常者では、血清中の総AST(GOT)の約10〜16%が、m-AST(m-GOT)です。m-AST(m-GOT)は、半減期が0.5日と短いので、急性肝炎、活動型慢性肝炎の重症度や予後の判定をするのに、有用です(注5)。

 3.ALT(GPT)
 ALTアラニンアミノトランスフェラーゼ:alanine : 2-oxoglutarate aminotransferase)は、GPTglutamate pyruvate transaminase:グルタミン酸ピルビン酸転移酵素)と呼ばれて来ました。
 ALT(GPT)は、肝臓などで、下記の反応を触媒します。
 アラニンα-ケトグルタル酸ピルビン酸グルタミン酸
 アラニンは、血漿中で最も濃度が高いアミノ酸で、肝臓では、ピルビン酸(焦性ブドウ酸)の供給源になり、糖新生などに利用されます。

 ALT(GPT)も、いろいろな組織に存在します。
 肝臓は、ALT(GPT)が比較的多い組織ですが、AST(GOT)の方が絶対量は、多く含まれます。
 AST(GOT)は、肝細胞全体に均一に存在し、ALT(GPT)は、主として、門脈域に存在すると言われます。

 酵素   肝臓   心筋  骨格筋  腎臓  膵臓  赤血球
 AST
 (GOT)
 9200X  10000X  6400X   5800X  1800X    50X
 ALT
 (GPT)
 2500X    400X   300X   110X   125X    60X
 正常肝の人では、血液中のAST(GOT)値、ALT(GPT)値は、基準値以内です。また、AST(GOT)値の方が、ALT(GPT)値より、高値です:AST>ALT(GOT>GPT)。
 病的肝(肝障害)の患者さんでは、肝細胞が破壊されてAST(GOT)やALT(GPT)が放出されるので、血液中のAST(GOT)値、ALT(GPT)値が、上昇します。肝臓に含まれる絶対的な酵素量は、AST(GOT)の方が、ALT(GPT)より、多いのですが、病的肝(肝障害)の患者さんでは、AST(GOT)より、ALT(GPT)の方が、高値を取ることもあります:慢性肝炎、(肥満性)脂肪肝、急性肝炎の回復期には、AST<ALT(GOT<GPT)に上昇し、肝硬変、肝癌、(アルコール性)脂肪肝、急性肝炎極期、劇症肝炎では、AST>ALT(GOT>GPT)に上昇します。
 このように、血液検査をして、血液中のAST(GOT)値や、ALT(GPT)値を測定することは、肝障害の診断に有用ですが、血液検査の値だけで、どう言う病気かを確定診断することは、出来ません。また、肝硬変が末期になると、肝臓は繊維化して、肝細胞量が少ないので、破壊される肝細胞量も少なく、血液中のAST(GOT)値、ALT(GPT)値は、むしろ、低下します。
 なお、γ-GTPは、肝臓や胆管の細胞が壊れると、血液中に上昇する酵素です。γ-GTPは、良く、アルコール性肝障害で、上昇しますが、肝炎、脂肪肝、胆石(胆汁鬱滞)などでも上昇します。ALPは、毛細胆管に含まれている酵素で、胆道系の疾患(特に、肝外胆管の総胆管への胆汁流出が障害された時)で、上昇します。ALPは、肝炎、脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌などで、上昇します。
 4.LDH
 LDH(乳酸脱水素酵素:lactate dehydrogenase)は、嫌気的解糖系の最終段階で、ピルビン酸焦性ブドウ酸)を乳酸に変える酵素です。
 LDHは、ほとんど全ての組織に含まれますが、特に、腎臓、骨格筋、肝臓、心筋、癌組織などに多く含まれています。
 LDHは、可逆的に、次の反応を触媒します(注6)。
 ピルビン酸+NADH2+⇔L-乳酸+NAD+
 この反応平衡は、生理的pHでは、右(乳酸の方向)に傾いていて、血液中では、乳酸/ピルビン酸比は、10〜20です。

 LDHは、H型のサブユニットと、M型のサブユニットとの4個のサブユニットから構成されています。H型のサブユニットは、遅筋や心筋に多く、乳酸からピルビン酸を生成し、M型のサブユニットは、骨格筋の速筋線維に多く、ピルビン酸から乳酸を生成します。LDHには、サブユニットの組み合わせにより、5種類のアイソザイム(注7)が存在します。

 5.糖新生、脂肪酸合成、アミノ酸合成
 1).糖新生
 TCA回路の中間体であるオキサロ酢酸は、グルコース前駆体として、糖新生に使用されます。
 動物では、アセチル-CoAを、オキサロ酢酸に変換する酵素が、存在しません。従って、β-酸化でアセチル-CoAに分解される脂肪酸は、グルコース前駆体として、糖新生に使用されません。
 このように、糖質(糖)は、糖新生により、ブドウ糖グルコース)に変換されます。しかし、脂質(脂肪)は、ブドウ糖グルコース)に変換されません。

 2).脂肪酸合成
 アセチル-CoAは、ピルビン酸などから、ミトコンドリア内で生成されますが、ミトコンドリア内膜を通過出来ません。アセチル-CoAは、TCA回路で、オキサロ酢酸と反応して、ミトコンドリア内膜を通過出来るクエン酸に変換されます。クエン酸は、ミトコンドリア内膜のトリカルボン酸輸送系を通過し、細胞質ゾルで、ATP-クエン酸リアーゼATP citrate lyase)により分解され、アセチル-CoAとオキサロ酢酸に戻り、アセチル-CoAは、脂肪酸合成に使用されます。
 従って、糖質は、脂質(脂肪酸)に変換されます。しかし、逆に、脂質(脂肪酸)は、糖質に変換されません。なお、蛋白(アミノ酸)は、脂質(脂肪酸)に変換し得ますが、脂質(脂肪酸)は、蛋白(アミノ酸)に変換されません。
 このように、脂質(脂肪酸)は、結果的に、TCA回路で、ATP生成のエネルギー源になりますが、糖質や、蛋白(アミノ酸)に、変換されません。

 3).アミノ酸合成
 α-ケトグルタル酸(2-オキソグルタル酸)か、オキサロ酢酸を出発材料に、により、アミノ酸が合成されます。
 ASTGOT)により、グルタミン酸アスパラギン酸などが、合成されます。
 グルタミン酸デヒドロゲナーゼGDH)により、α-ケトグルタル酸(2-オキソグルタル酸)が、NADH2+、又は、NADPHで、還元的にアミノ化して、グルタミン酸が、合成されます。
 このように、糖質は、蛋白質(アミノ酸)に変換されます。また、蛋白質(アミノ酸)は、糖質に変換されます。

 6.その他
 ・一過性高ALP血症は、ALPアイソザイムでALP1型とALP2型の中間位にバンド(α1α2)が認められるます。
 http://www.crc-group.co.jp/crc/q_and_a/125.html
 一過性高ALP血症は、3歳くらいまでの乳幼児に多く見られ、1〜2カ月後には正常化することが多いと言われます。
 http://primary-care.sysmex.co.jp/speed-search/index.cgi?c=speed_search-2&pk=96
 ALPの血中半減期は、3〜7時間と言われます。
 http://www.chugokuh.rofuku.go.jp/kensa/seika/item/006ALP.html
 一過性高ALP血症は、ALP値が成人基準範囲上限の30倍にも及ぶ高値を示し、電気泳動法ではALP2の陽極側(α1〜α2位)に泳動されるバンドとALP3の二峰性を示します。
 ABO血液型がB型またはO型で分泌型の人(日本人の約40%)は、ALP総活性値や、小腸型アルカリ性ホスファターゼ(ALP5)が高くなると言われます。
 ノーマル分子サイズの小腸型アルカリ性ホスファターゼ(NIAP)は、脂肪食後に、血液中に急激に増加するので、空腹時に採血した方が良い。

 ・ABO血液型がB型またはO型で、Lewis式血液型がLe(a -b +)やLe(a-b-)で分泌型の人(日本人の約40%)は、ALP総活性値や、高分子型の小腸型アルカリ性ホスファターゼ(ALP5)が高くなる。なお、ノーマル分子サイズの小腸型アルカリ性ホスファターゼ(ALP5:NIAP)は、脂肪食後に、血液中に急激に増加する。
 IAP:血清中の小腸型アルカリ性ホスファターゼ
 HIAP:高分子型 IAP
 NIAP:ノーマル分子サイズのIAP
 http://qq2q.biz/ogeA

 注1TCA回路は、クエン酸回路(Citric acid cycle)、Krebs回路(クレブス回路)、トリカルボン酸回路、とも呼ばれます。図には、TCA回路を簡略に示しました。しかし、TCA回路は、実際は、クエン酸、cis-アコニット酸、イソクエン酸、オキサロコハク酸、α-ケトグルタル酸(2-オキソグルタル酸)、スクニル-CoA、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸から構成されています。
 α-ケトグルタル酸リンゴ酸オキサロ酢酸は、TCA回路の活動に必要です。
 TCA回路に導入されるアセチル-CoAは、グルコース解糖によりピルビン酸から生成されるアセチル-CoAと、脂肪酸のβ-酸化で生成されるアセチル-CoAと、ケト原性アミノ酸から生成されるアセチル-CoAとが、あります。
 なお、図には示しませんが、脂肪酸がアシル-CoA(Acyl-CoA)となって、ミトコンドリア内膜を通過して、ミトコンドリア内(マトリックス)に輸送されるには、カルニチン(carnitine)と結合することが必要です。
 TCA回路の代謝を調節する重要な因子は、TCA回路の基質のアセチル-CoAとオキサロ酢酸、それと、生成されたNADH2+です。
 オキサロ酢酸は、リンゴ酸とは、次式の平衡関係にあります。
 K=[オキサロ酢酸][NADH]/[リンゴ酸][NAD+
 筋肉の運動時などは、ATP生成に伴い、ミトコンドリア内のNADH2+が消費されて減少し(NAD+が増加する)、その結果、オキサロ酢酸が増加して(リンゴ酸が、MDHにより、オキサロ酢酸に変換される)、クエン酸シンターゼが促進され、クエン酸の生成速度が高まり、TCA回路の代謝が促進されます。

 注2尿素回路は、オルニチン回路、尿素サイクル、オルニチンサイクル、Krebs-Henseleit cycle)、とも呼ばれます。
 尿素:(NH2)2COは、アンモニア(NH3)2分子と、血漿重炭酸イオン(HCO3-)から得られる二酸化炭素(CO2)1分子から合成されます。
 尿素の合成は、肝臓(門脈側の肝細胞)の尿素回路でのみ、行われます。アンモニアから合成されるカルバモイルリン酸が、オルニチンと結合し、シトルリンが作られる過程は、ミトコンドリア内で行われ、それ以外の反応は、細胞質ゾルで行われます。なお、腎臓は、シトルリン以降の尿素回路の経路を持つので、腎臓でも、血中のシトルリンから、尿素が合成されます。
 生体は、肝臓で起こる、アミノ酸の酸化的脱アミノ反応に際して、放出されるアンモニア(NH3)を、尿素回路により、尿素として、尿から、排泄します。なお、脳では、アンモニア(NH3は、グルタミン合成酵素により、グルタミン酸と結合して、グルタミンになります。腎臓の尿細管では、逆に、グルタミンから、アンモニア(NH3)が放出され、尿中に、排泄されます。このアンモニア(NH3)は、尿中に排泄された水素イオン(H+と反応して、アンモニウムイオン(NH4+となります(尿は、アルカリ化します)。
 尿素が血液中に増加すると、血小板の機能が抑制され、血液は、凝固し難くなります。

 注3グルタミン酸は、アミノ酸の分解で生じるアミノ基を、最終的に集める役割をしていて、アンモニアを処理するのに大切です
 アスパラギン酸とグルタミン酸は、ミトコンドリア内膜を、通過出来ます。
 全てのアミノ酸のアミノ基は、アスパラギン酸を経て、グルタミン酸に集められ、グルタミン酸-アスパラギン酸輸送体により、ミトコンドリア内に、輸送されます。
 ミトコンドリア内のマトリックスで、グルタミン酸は、グルタミン酸脱水素酵素(glutamate dehydrogenase:GDH)により、酸化的に脱アミノ化され(アミノ酸の酸化的脱アミノ反応)、α-ケトグルタル酸とアンモニアになります(この反応は、可逆的です)。
 L-グルタミン酸(Glu)⇔α-ケトグルタル酸+アンモニア(NH3
 生じたアンモニアは、尿素回路で、尿素に変換されます。アンモニアの濃度が高まると、GDHの平衡が、グルタミン酸生成の方向に移行し、その結果、α-ケトグルタル酸量が低下して、TCA回路呼吸鎖の活動が低下して、昏睡などの症状を来たします。

 注4糖新生の際、オキサロ酢酸は、ピルビン酸から、ピルビン酸カルボキシラーゼにより生成されます。
 脂肪酸のβ-酸化などで生成されるアセチル-CoAは、ピルビン酸カルボキシラーゼの活性を促進し、ピルビン酸脱水素酵素(解糖系のピルビン酸をアセチル-CoAに変換し、TCA回路に導入する)の活性を抑制します。
 従って、脂肪酸のβ-酸化で生成されるアセチル-CoAは、解糖系を抑制し、糖新生を促進します
 また、アセチル-CoAが、TCA回路で代謝されず、生成されるはずのNADH2+から、呼吸鎖で、ATPが生成されないと、AMP濃度やADP濃度が上昇し、ピルビン酸カルボキシラーゼの活性が抑制され、糖新生が、抑制されます。アセチル-CoAが、TCA回路で代謝され、NADH2+や、ATPが、十分に、生成されていると、ピルビン酸カルボキシラーゼが作用して、糖新生が、続きます。また、ATPが、十分に、生成されていると、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(イソクエン酸脱水素酵素)の活性が、抑制され、脂肪酸や中性脂肪の合成が、促進されます。これは、ATPが十分に生成されている時は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼの活性を抑制し、TCA回路の代謝を抑制し、NADH2+の生成を抑制する仕組みです。しかし、糖新生では、ATPの生成以外に、NADH2+の生成が、必要とされます(ミトコンドリア内で生成されたNADH2+は、リンゴ酸輸送系により、その還元当量が、ミトコンドリア内膜を通過して、ミトコンドリア外に輸送され、糖新生に利用されます)。そのため、イソクエン酸デヒドロゲナーゼの活性が、抑制されると、TCA回路でのNADH2+の生成が、減少して、糖新生も減少すると考えられます。従って、普段から、飽食で、イソクエン酸デヒドロゲナーゼの活性が亢進して、代謝が、脂肪の合成に傾いている時には、絶食になった際には、糖新生が、十分に行えないおそれが、考えられます。また、代謝が、脂肪の合成に傾いている時(肥満時)には、TCA回路の代謝が抑制されているので、運動の際には、ATPの生成が、十分に行えず、不活発な肉体になるおそれがあります。

 注5:ロタウイルス胃腸炎の急性期に、上昇する血清ASTは、腸管平滑筋由来だと言われます。

 注6解糖は、嫌気的条件下では、ピルビン酸を経て、乳酸を生成して終了する。
 解糖の中期の段階(グリセルアルデヒド 3-リン酸が、1,3-ビスホスホグリセリン酸に変換される段階)で、NAD+が消費されるので、解糖を続行するために、LDHで、乳酸を生成し、NAD+を再生する。


 注7:LDH1(H4)、LDH2(H3M1)、LDH3(H2M2)、LDH4(H1M3)、LDH5(M4)の5種類のアイソザイムが存在します。
 LDH1は、心筋梗塞や腎梗塞や溶血性貧血などで上昇し、LDH2は、白血病などの悪性腫瘍で上昇し、LDH5は、急性肝炎や肝硬変などの肝疾患や、筋ジストロフィー、尿毒症などで、上昇します。

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