絶食時の代謝

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 絶食時の糖質(炭水化物)、蛋白質、脂質の代謝をまとめました。

 グルコースブドウ糖)は、肝臓でグリコーゲンを分解したり、筋肉から放出されるアミノ酸を肝臓で糖新生をして、血液中に供給され、血糖が維持されます。
 脳は、エネルギー源として、グルコースに代わり、肝臓で脂肪酸から生成されるケトン体を使用するようになります。脳は、脂肪酸をエネルギー源として、使用出来ません。
 1.絶食が始まった時
 a.グリコーゲンが分解され、グルコースが供給される
 絶食により、脳の機能の維持のために不可欠なグルコース注1)が不足すると、まず、肝臓に貯えられたグリコーゲンが、phosphorylaseにより分解されて、グルコース 1-リン酸に変換されて、グルコース-6-リン酸を経て、グルコース-6-ホスファターゼ(glucose-6-phosphatase)により、グルコースが生成されます。そして、肝臓より、グルコースが、血液中に放出されます
 フルクトース 2,6-ビスリン酸(注2)の量が多いと、解糖系に進み、少ないと、糖新生に進みます。
 生体内の糖の量は約300gで、大部分は肝臓と筋肉のグリコーゲンです(注3)が、絶食により約1日で、ほとんどが消費されてしまうと言われています。筋肉のグリコーゲンは、分解されて乳酸に代謝されますが、筋肉には、グルコース 6-ホスファターゼが存在しないので、筋肉からグルコースとして放出されません
  なお、白血球、赤血球などは、グルコース解糖して乳酸とピルビン酸にまで分解し、これらは、さらに、肝臓と腎臓でグルコースに糖新生されます。

 b.脂肪組織が分解されて、脂肪酸が放出される
 脂肪組織のホルモン感受性リパーゼ注4)が活性化されて、中性脂肪トリグリセリド)が分解され、脂肪酸が、血液中をアルブミンと結合して運ばれます。
 脂肪酸は、心筋、骨格筋でβ-酸化で分解されて、アセチル-CoAとなり、TCA回路(クエン酸回路)に導入され、エネルギー源になります。なお、脂肪酸は、心筋や、骨格筋では、二酸化炭素と水にまで、分解されますが、肝臓では、ケトン体にまでしか、分解されません。それから、脂肪酸からは、グルコースは合成できません(奇数炭素の脂肪酸は、例外)。
 また、グルコースの供給が不足すると、ピルビン酸から作られるオキサロ酢酸が減少して、脂肪酸がβ-酸化されて生成されるアセチル-CoAは、TCA回路(クエン酸回路)に導入されず、エネルギー(ATP)産生の低下が起こります。
 なお、中性脂肪の分解に伴い生成される、グリセロール(グリセリン)は、肝臓で、グルコースに糖新生されます。

 c.糖原性アミノ酸が分解されて、肝臓でグルコースに糖新生される
 さらに、絶食が続くと、アラニン(Alanin:Ala)などの糖原性アミノ酸注5)が筋肉から、血液中に放出されます。
 これらのアミノ酸は、肝臓で糖新生され、グルコースに変換されます。
 肝臓で、糖新生で変換されたグルコースは、血液中に供給されます。
 糖新生の経路は、図にで示しました(注6)。
 筋肉量が相対的に少ない小児では、絶食中に血液中のアラニン濃度が低下して、糖新生が十分に行なえず、低血糖を来たすことがあります(注7)。
 
 2.絶食が続いた飢餓状態の時
 a.
脂肪酸からケトン体が産生され、脳などでエネルギー源になる
 
飢餓状態では、脂肪組織で、ホルモン感受性リパーゼが活性化され、脂肪分解が亢進し、血液中に遊離された脂肪酸は、肝臓に運ばれます。
 肝臓では、 脂肪酸のβ-酸化(で生成されるアセチル-CoA)の最終産物は、アセト酢酸です(心筋や、骨格筋では、脂肪酸のβ-酸化で生成されるアセチル-CoAは、二酸化炭素と水にまで、分解されます)。アセト酢酸や、アセト酢酸から生成される、3-ヒドロキシ酪酸や、アセトンは、ケトン体と呼ばれ、血液中に放出されます。
 ケトン体が生成される経路は、図にで示しました(注8)。
 ケトン体は、グルコースに変わる代替エネルギー源として用いられます。ケトン体は、脳以外に、心筋、骨格筋、腎でも、アセチル-CoAに変換(転換)されて、TCA回路で利用されます。肝細胞は、ケトン体を生成するだけで、ケトン体を利用できない。
 ロイシン(Leu)などのケト原性アミノ酸注9)からも、ケトン体のアセト酢酸が生成され、アセトアセチル-CoAを経て、アセチル-CoAに変換され、利用されますが、量的にはわずかとされます。 

 b.糖原性アミノ酸の筋肉などからの放出が抑制され、尿中窒素排泄量が減少する
 飢餓状態では、ケトン体が、グルコースに変わる代替エネルギーとして用いられるので、糖新生に消費される糖原性アミノ酸が、少なくて済みます。
 飢餓状態では、糖原性アミノ酸の筋肉からの放出が抑制され、尿中窒素排泄量が、1日3gぐらいまでに減少します(注10)。 
 なお、 飢餓状態でも続く、皮膚、爪、髪の成長のために、アミノ酸が使用されます。

  このように、長期間の飢餓状態の時には、エネルギー源として、脳はケトン体を使用し、筋肉は脂肪酸を優先的に使用し,グルコースの消費量が節約されます。

 糖尿病インスリンの作用が不足すると、血液中のグルコース濃度(血糖値)は高くなりますが、細胞内のグルコースは不足し、飢餓状態と同じ代謝状態となり、エネルギー源として、筋肉は脂肪酸を優先的に使用します。


 注1:脳は、安静時に、1時間当たり約3gグルコースブドウ糖)を消費するとされています。
 また、健常成人で、脳血流量55ml/100g/min、脳酸素消費量3.3ml/100g/min、脳ブドウ糖消費量5.1mg/100g/minと言うデータもあり、1,300gの脳の持ち主だと、1時間当たり約4gのグルコースを消費することになる。

 注2フルクトース-1,6-ビスリン酸ではなく、フルクトース-2,6-ビスリン酸
 フルクトース-2,6-ビスリン酸は、ホスホフルクトキナーゼの活性を賦活化させ、肝臓での解糖を促進させる。また、フルクトース-2,6-ビスリン酸は、AMP同様に、fructose-1,6-bisphosphataseの活性を抑制し、糖新生を抑制します。
 グルカゴン(glucagon)は、フルクトース-2,6-ビスリン酸濃度を低下させ、糖新生を促進させる。

 注3:正常成人(70Kg)で、肝臓グリコーゲン量108g、筋肉グリコーゲン量245g、細胞外糖質量10gというデータがあります。血液中への、グルコースブドウ糖)の供給源となるのは、肝臓グリコーゲンです。

 注4 ホルモン感受性リパーゼHSL:hormon-sensitive lipase)は、脂肪組織の毛細血管内皮細胞に存在し、リポ蛋白に含まれる中性脂肪(トリアシルグリセロール)を、脂肪酸とグリセロールに加水分解します。グリセロール 3-リン酸(α-グリセロリン酸)が豊富に存在する時には、生じた脂肪酸に相当する分量は、グリセロール-3-リン酸と、再エステル化され、中性脂肪(トリアシルグリセロール)に戻ります。グリセロール-3-リン酸が不足している時には、生じた脂肪酸は、遊離脂肪酸として、血中に放出されます。グリセロール-3-リン酸の前駆体は、グルコースなので、グルコースの吸収速度が、遊離脂肪酸の動員に、関連します。
 ホルモン感受性リパーゼ
の活性は、cAMP濃度に依存します:cAMP濃度が上昇すると、cAMP依存性プロテインキナーゼA(PKA)が活性化され、ホルモン感受性リパーゼを活性させます。
 ホルモン感受性リパーゼ
を活性化させるホルモンとしては、エピネフリン、ノルエピネフリン、ACTH、TSH、MSH、グルカゴン、セロトニン、甲状腺ホルモン、成長ホルモン、副腎皮質ホルモンなどがあります。逆に、インスリンは、ホルモン感受性リパーゼの作用を抑制する方向に作用します。

 注5糖新生に利用されるアミノ酸は、糖原性アミノ酸(glucogenic amino acid)と呼ばれます。
 図には、 ピルビン酸を経てオキサロ酢酸になるアミノ酸(Ala、Gly、Ser、Thr、Cys、Trp)を示しました。
 その他に、 オキサロ酢酸になりTCA回路に入るアミノ酸(Asp、Asn)、α-ケトグルタル酸になりTCA回路に入るアミノ酸(Arg、GluGln、His、Pro)、スクシニル-CoAになりTCA回路に入るアミノ酸(Ile、Met、Val)、フマル酸になりTCA回路に入るアミノ酸(Phe、Tyr)があります。なお、Ala(アラニン)が、ピルビン酸になる反応では、ALTアラニンアミノトランスフェラーゼ、別名、GPT)と言う酵素により、アミノ基が転移されます。また、Asp(アスパラギン酸)が、オキサロ酢酸になる反応、Glu(グルタミン酸)が、α-ケトグルタル酸(2-オキソグルタル酸)になる反応では、ASTアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、別名、GOT)と言う酵素により、アミノ基が転移されます。
 飢餓時の糖新生の50%は、アミノ酸に由来すると言われています:特に、Ala(アラニン)が、重要です。
肝臓に良いと言われて来たしじみ(シジミ貝)は、アラニンを豊富に含んでいます。
 1日、最低50gのグルコースを投与すると、糖新生のために、蛋白が分解(異化)されることが、抑制されると言われています(体蛋白異化抑制効果:protein sparing effect)。

 注6糖新生の経路は、解糖の逆経路ではありません。

 注7
筋肉量が相対的に少ない小児では、絶食中に血液中のアラニン濃度が低下して、糖新生が十分に行なえず、低血糖を来たすことがあり、ケトン性低血糖症と呼ばれています。
 また、小児では、周期性嘔吐症(自家中毒、アセトン血性嘔吐症)と呼ばれる、感冒などで発熱した際に、腹痛や嘔吐をくり返す病気があります。周期性嘔吐症では、血中や尿中ケトン体は、上昇しますが、一般に、低血糖は、認められません。しかし、周期性嘔吐症も、ケトン性低血糖症と同様に、糖新生が、不十分で、生じる病気と、考えられます。
 それから、脂肪酸のβ酸化に異常があるFAODでは、脂肪酸は、ミトコンドリアに入ってβ-酸化でアセチル-CoAに分解されません。その為、TCA回路で、糖新生に必要なNADH2+が生成されないので、低血糖になります。また、アセチル-CoAが少ないので、ケトン体が、生成されにくい為、FAODの乳児は、低血糖があるのに、尿中ケトン体の濃度は、低いことが、検査所見で特徴で、低ケトン性低血糖症と、呼ばれています。
 なお、サリチル酸アスピリンが、体内で代謝されて生成されます)などのNSAIDsには、ミトコンドリアの機能を障害(膜電位を低下させ、TCA回路でのNADH2+生成や、呼吸鎖でのATP生成が、低下してしまう)して、糖新生を減少させる作用のある薬剤もあります。これらの薬剤によって、糖新生が、減少すると、低血糖を来たすと、考えられます。

 注8体内にケトン体が増加する病態は、ケトーシス(ketosis)と呼ばれ、アセトン以外のケトン体は、比較的強い酸なので、アシドーシス(酸血症)を招きので、ケトアシドーシス(ketoacidosis)と呼ばれています。
 尿ケトン体は、絶食が続いた飢餓状態の時以外には、糖尿病インスリンが欠乏し、グルコースが利用できない)、高脂肪食、運動後などでも、認められます。
 なお、血清ケトン体は、3-ヒドロキシ酪酸(β-ハイドロオキシ酪酸):アセト酢酸:アセトン=1.2:1.0:0.5程度で、3-ヒドロキシ酪酸がもっとも多く含まれています。これは、3-ヒドロキシ酪酸の方が、尿細管での再吸収が良好で、アセト酢酸の尿中排泄量が相対的に多いためと考えられています。
 絶食時に産生されるケトン体は、脳の満腹中枢の働きを高めますが、空腹中枢の働きを抑制しないので、空腹感が無くなります。


 注9:Leu(アセト酢酸とアセチル-CoAを生成)、Lys(アセトアセチル-CoAを経て、アセチル-CoAを生成)は、ケト原性アミノ酸(ketogenic amino acid)です。
 Ile(チオール分解の段階で、アセチル-CoAを生成)、Trp(アセトアセチル-CoAを経て、アセチル-CoAを生成)、Phe、Tyr(アセト酢酸を経て、アセトアセチル-CoAを生成)は、ケト原性アミノ酸かつ糖原性アミノ酸です。

 注10 24時間の絶食時(基礎代謝1,800Kcalの場合)は、筋肉蛋白(アミノ酸)75g、脂肪組織(中性脂肪)160gが分解され、グルコース180g、脂肪酸120g、ケトン体60g、グリセロール16gが作られると言われます。
 5〜6週間の飢餓状態時(基礎代謝1,500Kcalの場合)は、筋肉蛋白20g、脂肪組織150gが分解され、グルコース80g、脂肪酸150g、ケトン体57g、グリセロール15gが作られると言われています。

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