痒み

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 痒み(かゆみ)は、肥満細胞(マスト細胞)やケラチノサイト(注1)から放出される、ヒスタミン、トリプテース(プロテアーゼの1種)、ロイコトリエンB4LTB4)などによって、引き起こされる。
 痒みには、一旦、皮膚に痒みが発生し、掻き壊すと、皮膚が刺激され、さらに痒みが増すと言う、痒みの悪循環がある(itch scratch cycle)。

 1.ヒスタミン
 真皮表層で、肥満細胞から放出されたヒスタミンは、C線維上のH1受容体(H1レセプター)を介して、中枢神経(脳)に、痒みを伝達する。H1受容体は、C線維のみならず、血管内皮細胞にも、存在する。
 肥満細胞から放出されたヒスタミンは、痒みを伝達する以外に、紅斑を形成させたり(血管を拡張させる)、浮腫を生じさせたりする(血管透過性を亢進させる)。
 
 2.サブスタンスP(SP
 痒みにより、皮膚の表皮が掻き壊される(掻破)刺激は、求心性にC線維を上行するが、一部の刺激は、同じC線維を逆行して、表皮のC線維末端(ポリモーダル受容器)から、サブスタンスP(SP:substance P)などの神経ペプチドを、放出させる。

 表皮に遊離されたサブスタンスP(SP)は、血管内皮細胞の膜上に存在する、SPの主要受容体のNK-1R(neurokinin-1 receptor:注1)に結合し、血管を拡張させるので、紅斑が、形成される。表皮のサブスタンスP(SP)は、真皮表層の肥満細胞やケラチノサイトに作用して、ヒスタミン、LTB4などのメディエーターを遊離させ、サイトカインを放出させ、NOを産生させ、間接的に痒みを引き起こす。SPは、また、C線維のNK-1R(neurokinin-1 receptor)を介して、直接的にも痒みを引き起こす。
 SPや肥満細胞由来因子の刺激により、隣接するC線維も刺激される。また、軸索反射が起こり、刺激が、C線維の別の分枝を逆行して、表皮のC線維末端(ポリモーダル受容器)から、サブスタンスP(SP)などの神経ペプチドが、放出される。
 炎症時に産生される発痛物質(PGE2ヒスタミンブラジキニンなど)は、ポリモーダル受容器の興奮性を、著しく高め、覚や、痒みに過敏にする。なお、ブラジキニンは、血液凝固に際して、生成されるが、肥満細胞は、B2受容体を持ち、ブラジキニンが結合すると、ヒスタミンPAFが放出されので、血液凝固は、痒みを惹起する。

 3.抗ヒスタミン薬
 ヒスタミンに対する受容体は、H1、H2、H3、及び、H4の4種類が存在することが、知られている。

 H1受容体は、血管内皮細胞や、知覚神経線維(C線維)に存在する。
 ヒスタミンが、血管内皮細胞のH1受容体に結合すると、血管透過性を亢進させ、蕁麻疹など膨疹を形成させる。  
 真皮表層で、肥満細胞から放出されたヒスタミンは、真皮で、C線維上のH1受容体に結合し、中枢神経(脳)に、痒み感覚を伝達する
 第一世代の抗ヒスタミン薬(古典的抗ヒスタミン薬)は、H1受容体へのヒスタミンの作用に拮抗して、抗ヒスタミン作用を示す。
 古典的抗ヒスタミン薬は、眠気、めまい、倦怠感など、中枢神経系抑制作用を示す。また、緑内障、前立腺肥大症の患者には、使用してはならない(使用禁忌)。

 H2受容体は、皮膚では、組織肥満細胞、ケラチノサイト、血管内皮細胞に存在する。古典的抗ヒスタミン薬は、肥満細胞に対しては、H2受容体を介して、ヒスタミン遊離を抑制する。

 H3受容体は、神経組織に存在する。

 H4受容体は、好酸球などの免疫細胞に、存在する。

 第二世代の抗ヒスタミン薬(抗アレルギー薬)は、肥満細胞から、ヒスタミンのみならず、ロイコトリエンC4(LTC4、血小板活性化因子(PAF)などの、ケミカルメディエーターの遊離を抑制する作用がある(注3)。

 4.その他
 ・NOは、痒みを増強させる。

 ・好酸球から放出されるECP(epsinophil cationic protein)は、C線維を直接刺激し、痒みを誘発する。
 痒みは、皮膚の表皮と、真皮表層で、H1受容体などにより受容され、C線維により伝導され、中枢神経(脳)で、痒みとして認識される。 

 ・オピオイドペプチド(β-エンドルフィンなど)は、脳内で、受容体を刺激して、痒みを認識させる。
 β-エンドルフィンは、μ-レセプターと結合して、痒みを誘発し、ダイノルフィンは、κ-レセプターと結合して、痒みを抑制すると言う。

 ・糖尿病では、外陰部の掻痒症などの皮膚掻痒症が、良く見られる(糖尿病性皮膚掻痒症)。

 ・高齢になると、皮膚は、老化により萎縮し、皮脂の分泌が減少し、乾燥しやすい状態になる(老人性乾皮症)。そして、バリア機能の低下により、外部環境の刺激物質を通過させやすくなるので、痒いと感じやすくなる。

 ・肝臓が悪いと、皮膚の痒み(肝性掻痒)を訴える患者が、多い。痒み(肝性掻痒)は、四肢や、体部に感じることが多く、外陰部に痒みを感じることは、例外的とされ、糖尿病性皮膚掻痒症とは、異なる。
 痒みは、ビリルビンよりも、胆汁酸が、原因と考えられている。
 肝臓が悪い(肝機能障害があると)、胆汁うっ滞(鬱滞)が起こり、血中胆汁酸が、皮膚に蓄積する。
 皮膚に蓄積した胆汁酸は、直接的に、皮膚の知覚神経を脱分極させるか、あるいは、間接的に、蛋白分解酵素やヒスタミンの放出を促進させて、痒みを生じさせると考えられている(注4)。

 ・アトピー性皮膚炎では、痛み、熱、酸刺激も、痒みを惹起する。

 ・痒みには、一旦、皮膚に痒みが発生し、掻き壊すと、皮膚が刺激され、さらに痒みが増すと言う、痒みの悪循環がある(itch scratch cycle)。
 人間は、痒くても、抑制して(我慢して)、掻き壊すことを、止めるが、猫などの動物は、皮膚を掻き壊して、潰瘍を形成したり、化膿させて、死ぬまで、治らないことがある。
 抗ヒスタミン剤を服用したり、皮膚を冷却したりなど、適切な加療をして、痒みを除去することは、痒みの悪循環を断つ為に、必要。

 注1ケラチノサイト(keratinocyte:角化細胞)は、表皮の基底層にあり、セラミドを生成し、表皮の角化を司っている細胞。ケラチン細胞の内は、ケラチン線維で充満され、ケラチン細胞の外は、セラミドなどの角質細胞間脂質で充満され、皮脂腺から分泌される皮脂膜と共に、水分や物質が、外界へ通過することを、防止したり、外界からの刺激(機械的、化学的、物理的)から、防御する。セラミドなどの細胞間脂質は、角層の水分保持機能として、水分蒸発を抑制し、角層中の水分含有量を維持する。
 ケラチノサイトは、細胞質内にメラニン顆粒を有しているが、メラニン顆粒は、メラノサイトに由来する。

 注2:NK-1Rは、サブスタンスP(SP)の主要受容体であり、C線維上、血管内皮細胞、ケラチノサイト(表皮角化細胞)、肥満細胞(マスト細胞)、ランゲルハンス細胞、線維芽細胞にも、存在する。

 注3:ケミカルメディエーターの遊離の抑制機序は、不明の点が多いが、Ca2+流入抑制、膜安定化、アラキドン酸の細胞内への動員抑制、などによると、考えられている。
 アゼラスチンには、TNF-αなどのサイトカイン産生を抑制する作用がある。
 エメダスチン、セチリジンなどには、サブスタンスP(SP)反応性を減弱させる作用や、好酸球の遊走を抑制する作用があると言う。

 注4:従来、皮膚に蓄積した胆汁酸が、直接的に、皮膚の神経終末を刺激し(知覚神経を脱分極させ)、痒み(肝性掻痒)が生じると、推定されていた。しかし、近年の研究には、皮膚表面の胆汁酸と、血中胆汁酸の値とは、相関しないと言う報告があり、胆汁酸が、直接、神経終末を刺激して、痒み(肝性掻痒)が、生じるとする説を、否定する意見も多いと言う。従って、胆汁酸は、間接的に、蛋白分解酵素やヒスタミンの放出を促進させて、痒みを生じさせるのかも知れない。

 参考文献
 ・かゆみとその対策:日本医師会雑誌 第132巻・第13号(2004年12月).

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