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  2006年12月19日 (火) 09時48分24秒
 [名前] :  FN
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 [コメント] :  基礎的な質問で申し訳ありません。候補化合物AのBAを静脈内投与時に対する経口投与時のAUC比率と尿中排泄量の比率から求めましたが、AUC比では2%、尿中排泄量比では15%と乖離しました。化合物Aは代謝がほとんどなく、静脈内投与時の尿中から90%回収されるもので、両者の比率は同等になるものと思っていましたが、どちらを採用すればいいのでしょうか?またその乖離に考えられるメカニズムは何でしょうか?教えていただければ幸いです。
  2006年12月19日 (火) 20時21分09秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  尿中排泄が良いでしょう。経口投与時のAUCは正しく求められていますか?Cmaxの1/10まで測定できています?
大丈夫なら尿中排泄の飽和が原因でしょう。腎クリアランスを求めてみてください。糸球体ろ過速度に非結合型分率をかけた値よりも大きいのではないですか。
  2006年12月20日 (水) 13時12分03秒
 [名前] :  FN
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 [コメント] :  コメントありがとうございました。腎クリアランスを求めて評価します。
  2006年12月5日 (火) 18時10分06秒
 [名前] :  頭痛もち
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 [コメント] :  お返事ありがとうございます。またまた大変素人質問で恐縮なのですが、先生におすすめいただきました動態誌のNLはどのようにすれば閲覧できるのでしょうか・・・ 申し訳ございません。
  2006年12月5日 (火) 21時10分36秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  日本薬物動態学会員に送付されていますから、会員の方に見せてもらってください。協賛会社、大学の図書館にもあります。もし、なければ直接メールをください。
  2006年12月2日 (土) 09時36分25秒
 [名前] :  頭痛持ち
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 [コメント] :  Caco2を用いた膜透過のin vitro実験について教えてください。Apical側に薬物を添加した場合はBasolatral側のサンプルを回収し定量することで膜透過係数を算出し、Basolatral側に薬物を添加した場合はApical側を定量でよいのでしょうか?Apical側への透過係数算出時に用いるwellのVolume値はApical側に添加されているVolumeでよいのでしょうか?Prapranololを用いて実験したところA to Bへの透過はほとんど見られず、B to Aの透過はみられました。この結果はおかしいでしょうか?おかしいとすれば原因は何でしょうか?素人質問で恐縮ですが教えてください。
  2006年12月2日 (土) 22時24分47秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  私は実際に行ったことはないのですが、文献からの知識からするとおかしくはないと思います。propranololはP-gpの基質として使われているようですので、AtoBは小さく、B to Aが大きくてもおかしくはないです。Propranololの脂溶性は高いのでAtoBが測れてもいいとは思うのですが。検出感度の問題でしょうか。動態学会誌のNLにCaco-2透過性の実験方法を掲載していますので、見てみてください。確か4,5号だったと思います。
  2006年10月24日 (火) 20時52分58秒
 [名前] :  na mi
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 [コメント] :  お返事ありがとうございます.
確かに,Km値付近では代謝物の競合阻害(product inhibition,PI)をMBIと見誤る可能性があります.

しかし創薬初期段階で相互作用リスクの高い化合物を除く目的の場合,Km値におけるpre incubation依存的阻害を一律にMBIとして相互作用予測すれば,PIによる相互作用が問題となる化合物も除けるのではないでしょうか?(学問的には正しくないですが.)

またPIの相互作用の報告は無いことから,これに注意する必要性は低いと思われます.さらに創薬初期段階ではPIが明らかになったとしても,その相互作用予測は難しく開発化合物のgo or stopの判断が困難です.

まとめますと,通常はKm値でpre incubation依存的阻害の有無を確認後,Vmax付近でMBIを検討しますが,創薬初期段階では上記の理由から,Km値付近の試験のみでMBIの相互作用リスクを判断することは出来ないでしょうか?
煩雑な質問で申し訳ありませんが,先生のお考えを教えていただけないでしょうか?よろしくお願いします.
  2006年10月28日 (土) 04時56分22秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  Km付近でアッセイすることにこだわっているようですが、Vmaxの評価にすることに問題があるのでしょうか。product inhibitionも捨てるようなことを書かれていますが、候補が沢山ある場合は捨ててもいいと思います。でも、なくなりませんか?Km付近というのは非線形現象も気になるので、私は使いません。変わっても2倍ですが。どのように使っていくかは、各社の判断ですのです。初期評価では、多少問題があっても時間と経費を削減するため、これで行い、残ったものに関して、精度良いアッセイを再度するという考えもあります。アッセイの問題点を把握していれば、いいと思います。
  2006年10月14日 (土) 21時25分20秒
 [名前] :  na mi
 [URL] : 
 [コメント] :  CYPのmechanism-based inhibition(MBI)について,教えてください.

MBIを検討する場合,基質濃度をKm値付近(競合阻害が認められる濃度)で行っても,Kapp・kinactの算出に影響がないと思うのですが,どうでしょうか?

すなわち,MBIのパラメータの算出する為に,横軸(pre incubation time)-縦軸(formation rate)をプロットを行い,各阻害剤濃度における傾き(kobs)を求めますが,競合阻害の影響下では,このプロットが下方向にシフトするもののkobsは変わらず,パラメータの算出に影響はないと考えていますが,どうでしょうか?
(測定感度が充分である場合)
  2006年10月17日 (火) 17時19分35秒
 [名前] :  M Kato
 [URL] : 
 [コメント] :  あまりお勧めできません。0次速度を仮定できるのであれば、どの濃度でもいいのですが、仮定できないケースも発生する可能性もあるので、Km付近を使うことはお勧めできません。MBIの場合はVmaxの変化を評価する条件の方が良いと思います。
  2006年10月5日 (木) 19時37分51秒
 [名前] :  麻薬管理人
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 [コメント] :  薬物の効果はpharmacokineticsおよび、pharmacodynamicsに基づくものであるため、半減期といった薬物動態学的情報から、この薬物の効果発現時間等の情報を理解することは難しいのでしょうか!?

書籍によっては、半減期が約8時間であるため、1日2回の投与でよい、と書いてあったりするのですが、半減期と投与回数との関係に何かよい解釈がありましたら教えていただけますでしょうか。
  2006年10月6日 (金) 07時50分17秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  PKパラメータから薬効発現時間を予測することは先ず無理だと思います。投与回数と半減期の関係も難しいです。長い半減期でも1日3回投与しているものもみかけます。しかし、ある目安にはなります。8時間の半減期ですと、8時間で最大濃度の半分、16時間で1/4、24時間で1/8となります。24時間後にCmaxの1/8の濃度でも良いのであれば、1日1回で構いません。2回ということはCmaxの半分以上の濃度を維持するということでしょう。これくらいの間隔では、蓄積も考慮しないといけないのですが、目安としてはわかりやすいのではないでしょうか。
  2006年10月4日 (水) 14時51分23秒
 [名前] :  院生KH
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 [コメント] :  B/P比について学習しているのですが、まだ理解があいまいなので先生にお聞きしたく、コメントさせていただきました。
血液/血漿濃度比と日本語では言われていると思うのですが、血球には薬物が存在しないという場合、ヘマトクリットを50%と仮定すると、B/P比は0.5になると考えてよいのでしょうか。

それと、なにかB/P比に関して記載されている書籍、文献等ありましたら、ご紹介いただけると助かります。
お手数をおかけしますが、何かご意見を下さると有難いです。宜しくお願いします。
  2006年10月4日 (水) 16時10分47秒
 [名前] :  院生KH
 [URL] : 
 [コメント] :  追加としてお聞きしたいのですが、
B/P比が分からないような場合、過大評価も過少評価もしている可能性があると思うのですが、その際この薬物は血流速度依存性といったような薬物の特徴は、B/P比を知る以外分からないのでしょうか
  2006年10月6日 (金) 06時14分12秒
 [名前] :  M Kato
 [URL] : 
 [コメント] :  血球に移行しない場合のB/Pはおっしゃるように0.5位の値です。文献や書籍は知りません。私が調べた中では、logDが0以下ではほとんど0.5付近です。それ以上では平均的に1ですが、logDが大きくなるに従い、範囲は広くなります。0.5-2の範囲に60%くらいはあった気がします。静脈内投与の場合はB/Pがないと血流速度の数倍の範囲は判断できないです。
  2006年9月5日 (火) 09時50分07秒
 [名前] :  ちゅるパパ
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 [コメント] :  こんにちは。
薬物の濃度測定についてお尋ねしたいのですが、塩になっている化合物を投与した場合の血漿中濃度を重量単位(例えばng/mL)で算出する場合、塩を含んだ形で算出するのかフリー体ベースで算出すするものなのかご意見頂けないでしょうか。
血漿に存在するのはあくまでフリー体だからフリー体ベースが妥当という意見も最もですが、投与量自体が塩を含んだ重量ベース(mg/kg)であるため、パラメータを算出なども考慮すると塩ベースで算出した方がいいのではないかと私は思っております。要はその濃度がどういった形で算出されているのかわかるようになっていれば問題ないかとは思うのですが、もし一般的な情報などご存じでしたらご教授頂けないでしょうか。よろしくお願い致します。
  2006年9月5日 (火) 21時12分18秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  一般的というのは、統計を取らないとわかりません。各自の意見ということになるでしょうか。例えば、その化合物がAAA・Naなら、グラフに書く場合、plasma AAA・Na concentrationでなくplasma AAA concentrationと書くと思います。AAA・NaをBBBと定義した場合でも、plasma AAA concentrationとしていませんか?問題になるのはCmaxとAUCだけで他の半減期やクリアランス、MRT、Vss、Vz/F等には影響しません。全てフリー化合物ベースで考えた方が、厳密で、塩を併記した場合、これはどちらだろうというあいまさが生じるので、私は賛成しません。
  2006年8月28日 (月) 22時28分51秒
 [名前] :  うるるん
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 [コメント] :  こんにちは。吸収率の評価について教えて頂きたいのですが。未変化体、代謝物も含めてそもそも投与量の何パーセントが腸管から吸収されたか知りたいのですが、どうやって評価すれば良いですか?この化合物は、抱合体となってその大半は胆汁に排泄されるようなのですが、こういう場合胆管にカニューレションを施し、胆汁を回収しそこに排泄された量で吸収率を言うことはできるのでしょうか?一部は血中、組織に移行し最終的には尿からも排泄されていると思うのですが。どうすればいいでしょうか?
  2006年8月29日 (火) 21時41分42秒
 [名前] :  M Kato
 [URL] : 
 [コメント] :  吸収率は、胆汁排泄と尿中排泄の和を用いるのが一番簡単な方法です。静脈内と経口投与後の総放射能の血漿中濃度のAUCの比を吸収率としている人もいますが、これは正しくありません。
  2006年9月19日 (火) 19時45分13秒
 [名前] :  GS
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 [コメント] :  化合物によっては胃内分泌されるものもあると思うのですが、いかがでしょうか?
  2006年7月25日 (火) 06時53分34秒
 [名前] :  おさるさん
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 [コメント] :  初めて質問させていただきます。
とある化合物のタンパク結合実験で困っています。
まず化合物の背景をご説明します。
脂溶性が高く、吸着も大きく、タンパク結合率も高い化合物(CRO結果より)です。吸着の検討を行ったところ、ガラス(シリコン処理しても効果なし)、PP、PS、テフロン何にでも吸着するようです。吸着に関しては、濃度を高くしていくと影響が弱くなってくるので、一相性の吸着が予想されます。
方法としては、平衡透析法を考えています。現在あるのは、コールドの化合物のみです。
次に質問ですが、こういった化合物のタンパク結合率はどのように算出するのが得策でしょうか?
[犹化合物で、buffer側をコートしてから実験
(被験化合物のタンパク結合への影響が不安)
血漿の限外ろ過液をbuffer側として使う
(限外ろ過液で基材がコートできるかが不安)
またチップへの吸着も考慮する必要があるので、上述した類似化合物やタンパク溶液でコートしてから使用するつもりです。
濃度をあげて実験という意見もあるかと思いますが、
この化合物、溶解度もとても悪いです。
よろしくお願いします。
  2006年7月26日 (水) 20時16分01秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  これは難しいですね。私の経験では、こういった相談を受けた化合物はほとんど何をやってもうまく測れていません。2つの方法を挙げられていますが、,諒法は聞いたことがありません。平衡透析がだめなら超遠心法でしょうか。色々やってみるしかないですね。
  
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