私のゲストブックです

M Kato - 03/12/31 06:38:59

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徐放製剤での経口投与、完全溶解状態での経口投与と静注の3条件があった方が、より良い評価ができます。気になるのは溶液状態では消化管上部で吸収されるのに対し、徐放製剤では消化管下部での吸収になることです。この点がin vitroの放出とin vivoが合わない原因と思います。Gastro Plusはこのあたりもシミュレーションできると思います。投与量予測ですが、有効濃度が動物と同じとしても、維持時間が同じでいいのかなど他に仮定しなければならない点が他にもあり、ある条件での予測になってしまいます。この予測が簡単になった時点で我々の仕事はなくなります。

製剤屋 - 03/12/30 22:13:21

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Kato先生お返事ありがとうございます。徐放製剤と静脈内投与を比較すると徐放のプロセスも入ってくるような気がするのですが、これはin ivtroの試験から予測ができる物でしょうか。正確に判断するのは徐放製剤での経口投与、完全溶解状態での経口投与と静注の3条件が必要と考えればよいですか。投与量予測に関しては、ラットとヒトで有効血液中濃度が同じ程度という仮定があったとしても、私自身、のどから手が出るくらいほしい関係式だったんですが、残念です(^_^;)。 それでは皆さん来年もよろしくお願いいたします。

Phosphorus - 03/12/30 21:43:07
ホームページアドレス:http://www.geocities.co.jp/Technopolis-Mars/9948/

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お久しぶりです 最近あまりネットできなくて、 すっかりご無沙汰になってしまいました。 来年もどうぞ宜しくお願いします。 よいお年を!!

M Kato - 03/12/30 18:23:05

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ラットの投与量からヒトに換算する単純な方法はありません。かなり難しいです。ヒトでの治療とラットの効果の外挿性も予想しなければなりません。ヒトの血漿中濃度推移の予測はアニマルスケールアップとin vitroからin vivo予測で予想します。動物でのPK/PD解析を行い、ヒトでのPK/PD予測ができれば、投与量の予測ができますが、かなり高度な予測になるでしょう。既存薬があれば、予測しやすいでしょうが、新規のものはやはりヒトでみてみないとわからないと思います。

you - 03/12/30 12:31:52

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大変参考にさせていただいております。初歩的な質問なのですが、ラットの投与量とヒトでの投与量を結びつける式のようなものはありますか?論文などで行われているラットでの投与量はヒトに換算しても適当な数字であるのでしょうか?

M Kato - 03/12/29 09:39:41

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徐放製剤と液剤のデコンボリューションが確かに溶解を表すことになりますが、これは消化管の部位毎で吸収速度定数が一定の場合です。多分、消化管上部の方が吸収は良好でしょうから、これは成り立たないのではないでしょうか。静注では時間毎の吸収速度が評価できますので、静注のデータも必要でしょう。

製剤屋 - 03/12/28 23:43:40

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薬子さんの質問に便乗ですがこの時のデコンボリューショに使うdataは除放製剤と液剤を経口投与したものでいでしょうか。

M Kato - 03/12/28 07:46:39

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徐放化製剤の評価にはモーメント解析やデコンボリューション解析が適しているでしょう。モデル解析ではよいモデルを作成しなければなりません。よいモデルかどうかの判断が難しいので複雑なプロセスを解析するにはモデル非依存解析が適しています。血漿中濃度推移をシミュレーションするにはモデルが必要です。ケースバイケースで使い分けが重要です。モデル構築はデコンボリューション解析で吸収過程の時間変化を調べてみるのがいいと思います。

薬子 - 03/12/27 05:58:08

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いつも楽しく勉強させていただいております。ところで質問があるのですが、一般的に、徐放製剤の薬物動態解析は、モデル解析よりとノンコンパートメントモデル(モーメント解析)のどちらが適しているのでしょうか?またどちらが妥当で判断するにはどのようなことを考えればいいのでしょうか?

製剤屋 - 03/12/23 22:11:56

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こんなに有用なpageを今まで知らなかったことを反省しています。これから、いろいろと参考にさせていただきます。(特に最近のMBIの議論は参考になります) ところで、ずっと前(約2ヶ月)の質問なので、書き込んだ人はもうこのページを見ていないかもしれませんが(trnsporterのパラメーターを求めるのに放射性標識体を非標識体で希釈する方法論)、まだ、このページを見ているならば、用いた放射性核種、放射性標識体のみの条件でのdpm値、5*Kmだと思われる非標識体濃度でのdpm値を教えてもらえませんか。

えびすや - 03/12/23 14:57:15

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しばらく書き込みができずお礼が遅れて失礼しました。 弊社ではまだ今の段階で溶解速度を見てもらうのは難しい状況なので、代謝安定性のデータなどを見つつどうするか考えてみたいと思います。ありがとうございました。

M Kato - 03/12/19 23:05:29

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Mechanism based inhibitionですべての酵素に陽性対照が必要とは私は、思いませんが。単なる2C9の阻害剤を使って阻害がかかることを確認するだけでいいのではないでしょうか。活性が充分あるかどうかの方が重要と思います。情報は重要と思いますので、ご存知の方いましたら書き込みお願いします。私が持っているデータでは2C9のMBIが示唆される相互作用情報はありません。

M Kato - 03/12/19 22:50:29

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ピークが2つでるというのは、溶けていない物が消化管下部で溶けて吸収されていることぐらいしか思いつきません。系統で違うというのは面白い現象ですね。複数の系統でみたことがないので、初めて聞きました。

ゆき - 03/12/19 14:18:22

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最近、mechanism-based inhibitionを勉強し始めたものです。time-dependentな活性の減少を確認するアッセイ系で使用するそれぞれのCYP分子種に対するmechanism-based inhibitionの陽性対照を選定しようと調べて、CYP2C9の陽性対照のmechanism-based inhibitorとしてSuprofenとTienilic acidを文献検索から見出しました。しかしながら、両者とも調べた限りでは市販されていませんでした。どなたか、これらの化合物の入手方法をご存知の方がいらっしゃれば教えて下さい。あるいは、他に適当な陽性対照があれば教えていただきたく、よろしくお願いいたします。

ちゅるパパ - 03/12/18 13:00:16

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こんにちは。この間SDラットとWKYラットの経口投与時の動態を調べたのですが、SDラットがTmax4時間くらいだったのに対して、WKYラットでは2時間と8時間に同じ程度のピークがくるような動態を示しました。経時的に採血しているのでいずれの個体でも同じプロットを示し、追加試験でも再現されました。なおCmaxはSDとWKYで同等、化合物自体の未変化体および抱合体の胆汁排泄は少ないことはすでに判明しております。このように腸管循環の可能性が非常に少ない場合、経口投与時の動態でピークが二つである場合に説明できる原因があるものでしょうか。また、SDとWKYのように特に何かが欠損しているものでないラットで動態の系統差が著しい事例などをご存知ないでしょうか。

M Kato - 03/12/14 23:23:15

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Dose Numberは投与量を250mLで割った値と溶解度の比です。投与量100mg、溶解度10ug/mLの場合、40です。

ぽこあぽこ - 03/12/14 20:33:01

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基本的なことですが、Dose number はどのように定義されるのものですか?

M Kato - 03/12/14 18:16:24

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えびすやさん、class 2のものを止めるとなると今の状況からすると候補はなくなってしまいます。Dose NumberがいくつまでOKか私にはわかりません。溶解度とともに溶解速度も重要でしょう。代謝安定性も重要です。物性的なものは製剤的な工夫の余地がありますが、代謝は身体に入ってから変えることはできません。

えびすや - 03/12/14 01:40:28

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ご丁寧なコメント、ありがとうございました。 > 静注の半減期は短いのでは? おっしゃるとおりです。ラットでivの半減期は短いのにflip-flopを起こしているせいでpoすると見かけの半減期が延びている、という都合のいい状況をヒトでも何とか再現できないか、と考えていたのですがすっぱりあきらめたほうがよさそうですね(はまってしまうだけ?)。今回のような話は結局のところ化合物選択時のDose numberと膜透過性の問題に行き着くのでは、と思っているのですが・・・それ以外に見るべきパラメータというのはどのよあたりなのでしょうか。

M Kato - 03/12/10 20:27:23

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文章を見る限り、半減期を変えずにBAを上げることは多分無理です。恐らく溶解律速のflip-flopを起こしているでしょう。静注の半減期は短いのでは?BAが低いのが溶解度の問題なら、溶解速度を上げる工夫によりなんとかなると思います。ラットで初回通過によりBAが低くてもヒトではいいこともあるのでヒトミクロソームでの代謝安定性もみてみてはどうでしょう。

えびすや - 03/12/10 01:59:43

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初めて書き込みさせていただきます。最近、小さな製薬会社で探索物性を担当することになったものです。いろいろ拝見させていただきましたが、すばらしいHPですね。勉強になります。 さて現在、膜透過性は良好なものの溶解度に難があり、BAが低い代わりにダラダラと吸収されるためTmaxやT1/2が遅く、台形型の血中濃度曲線を描くような化合物を担当しております。製剤工夫前のラットでのデータです。この化合物のT1/2を変えずにBAを上げていきたいと考えているのですが、どのような方法がベストなのでしょうか。なるべくなら化合物を変えずに先に行きたいと思っているのですが、最悪もう一度合成展開、という手も考えております。薬物動態の方に伺うのは少々筋違いな気もするのですが、もし有用なサジェスチョンがありましたらぜひお願いいたします。

M Kato - 03/11/27 07:27:06

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培養肝細胞ではCYPの活性は低下していきますので、何らかの内因性調節物質が調節しているとは思いますが、それが何であるか、はっきりとはわかっていないのではないでしょうか。エリスロマイシンでは確かに活性の低下の後に増加がみられるようです。MBIと酵素誘導との関係ですが、MBIを起こすものすべてが酵素誘導するわけではないので、CYP3A4の基質はP-gpの基質にもなるという関係と同じようなものと思っています。

はる - 03/11/26 12:45:39

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MBIを起こす化合物に誘導が良く見られるというのは、MBIにより酵素活性が落ちるため、恒常性を保つために逆に誘導がかかっているのでしょうか?こういう化合物の場合、短期では阻害による相互作用がおこり、長期だと誘導による相互作用が起こる可能性があるのでしょうか?

マトリックス - 03/11/25 20:31:28

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しむらさん、一応私はそれ自身が肝障害を引き起こすという意図で書きました。また、Katoさんのお答えの前に、「酵素誘導を示す薬物には肝障害性を引き起こすものが多い」というのはあくまでも私見であって、一般則ではありません。troglitazoneでの報告を始め、私が扱ってきた化合物での経験です。MBIとの関連性もあり、興味を持っていますが、これら3つをつなぎ合わせる理論的背景をご存知の方がおられましたら、教えてください。

しむら - 03/11/25 18:37:09

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M Katoさん、マトリックスさんご回答ありがとうございます。開発ステージに適したクライテリアを設けて検討していきます。ところで、マトリックスさんのコメントに、「酵素誘導を示す薬物には肝障害性を引き起こすものが多い」とあったのですが、これは薬物自身が悪さをするタイプのものが多いということですか?それとも併用薬の効果を増強して悪さをするということでしょうか?私としては後者かなと思ったのですが。

薬学3回生 - 03/11/24 00:36:26

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M Katoさん、おこたえありがとうございました。 しばらくネット開く時間がなくておそくなりました‥

マトリックス - 03/11/21 09:18:53

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Katoさん、私も同意見です。以前議論させていただいたようにMBIは一番気を付けなければいけない問題だと思います。また、ご指摘のあったように私も酵素誘導を示す化合物がMBIを示すことが多いと感じています。ありがとうございました。

M Kato - 03/11/21 08:23:30

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私の印象としては、mechanism based inhibition(MBI)をする化合物が酵素誘導をするものが多いという気がしています。エリスロマイシンが有名ですが。誘導は不確定要素が多いので厳しめに評価することも理解できますが、MBIよりは緩くしてもいいのではないでしょうか。P1の反復投与で6-bOH cortizolやcaffein testを行えば、早い段階で確認できます。スクリーニング段階ではmRNAで、開発が進んだステージで活性を測るという流れがいいと思います。mRNAは半減期が短いので、評価する時期に左右されるでしょうから。最終的には活性で評価すべきと思います。最終的な判断はやはりその薬剤の臨床での有用性でしょう。

マトリックス - 03/11/20 21:37:08

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Katoさん、補足説明ありがとうございます。勉強になりました。しむらさんの言われるように一義的に決められないといっても何らかの考え方の指標が必要ですよね。私の少ない経験から言っても結論的にはKatoさんが書かれた1-10uMくらいがクリティカルだと思うのです。私の探索動態部門では、1.誘導が検討化合物の濃度依存的に起こるか?2.誘導を引き起こす最低フリー濃度がヒトで予測される循環血中の有効(薬効)フリー濃度(または肝臓中フリー濃度)と比較し、10-20倍以下か?この1,2を満たす場合、原則その化合物を落とすことにしています(例外もありますが)。そうするとだいたい1-10uM程度となります。Katoさんのおっしゃられるとおり不確定要素が多いですのでfalse negativeを避けるため、少しきつめのクライテリアを設定してもいいのではと思います(他部門からはヒンシュクを買うかもしれませんが)。これも私見ですが、酵素誘導を示す化合物は他にわるさ(肝障害等)をするものが多いように思います。ですから、酵素誘導は競合的なCYPの阻害等よりシリアスにとらえています。これに対してご意見がありましたらKatoさんやその他の皆様、ご教授ください。

M Kato - 03/11/20 20:40:26

コメント:
マトリックスさんの言うとおりと思います。細胞により誘導度合いがかなり違いますので、それを見るためのポジコンでオメプラゾールを使うのがいいと思います。2C19のEMでは40mg投与で増加しませんが、PMでは増加します。誘導も遊離型濃度で議論すべきです。定量的な予測がまだできていませんので、あくまで目安的なものとならざるをえません。文献でみるとトータル濃度で10, 50uMで数倍から30倍の誘導が起こっています。in vivoでは1.5倍程度です。リファンピシンは最大10倍3A4が増加すると仮定すると、臨床の誘導濃度とin vitroの誘導濃度があってきます。リファンピシン600mg連日投与で3-4倍の増加です。小腸代謝をうけるミダゾラムは20-30倍AUCが低下します。これを目安にしてはどうでしょう。マトリックスさんの言うようにステージにより検討内容も基準も変わると思います。私見ですが、トータル濃度で1-10uMで誘導がみられたら厳しいでしょう。

しむら - 03/11/20 20:25:23

コメント:
マトリックスさんお返事ありがとうございます。そのin vitro系で、コントロール(誘導剤なし)に比べ「酵素(CYP1A2)誘導を示した」という時、そのinductionがどれぐらいまでなら危険でどれぐらいなら安全か、という目安はどうすれば良いのかなと思ったのです。難しい話しで、一律には決まらないのは重々承知なのですが。

マトリックス - 03/11/20 17:37:55

コメント:
しむらさん、私見ですが、オメプラゾールによる酵素誘導はポジコンとして肝細胞系がワークしているかを確認するのに使えばいいのではないかと思います。重要なのは検討化合物のヒトにおける有効フリー濃度が酵素誘導を示したin vitroのフリー濃度と比較して何倍かという安全域だと思います。この安全域も研究のステージやインディケーションに依存して設定を変えるべきものかもしれません。Katoさん、いかがでしょうか?

ばく - 03/11/20 08:34:00

コメント:
マトリックスさん ありがとうございます。文献読んでみます。

しむら - 03/11/19 19:16:22

コメント:
すみません。先ほどのコメントに追加させていただきます。in vitroの系はヒト肝細胞の系です。

しむら - 03/11/19 18:04:51

コメント:
大変興味深く拝見させて頂いております。ヒトにおけるCYPの誘導のことでお知恵を拝借させて下さい。リード化合物スクリーニングの段階(あるいはその後も)で、in vitroでどの程度酵素誘導があると危険との目安になるでしょうか?3A4はリファンピシンの臨床投与時血中Cmaxを基準としようと考えているのですが、1A2ですとオメプラゾールが誘導薬としてメジャーなようですが、臨床では酵素誘導の危険性がないようなのですが(私の調査不足かもしれませんが)。もしオメプラゾールを基準とするなら、1A2に関しては、どのような濃度を基準にしたら良いかご教授下さい。

マトリックス - 03/11/18 21:42:30

コメント:
Katoさん、ばくさんの質問に答えさせていただきます。門脈中と循環血のAUCの比でFhを求められるのは、その薬物が肝のみで消失し、腸管循環を示さない、また肝動脈血流速が門脈血流速と比較し無視できるという仮定が成り立つ時のみです。関連文献をJPS(91,196-205)J Pharmacokinet Pharmacodyn(30,119-144)に報告していますので参考にしてください。

RX78NT1 - 03/11/18 21:40:42

コメント:
ゆきさん、ありがとうございました。

ゆき - 03/11/18 17:41:29

コメント:
いつも興味深くホームページを拝見させていただいています。CYP2C8とCYP4A11の含量ですが、堀江、横井編「臨床薬物代謝化学」p61(廣川書店)の記載によれば、ヒト肝ミクロゾーム中の各分子種の含有率は、それぞれ5.2%および2.7%です。

ばく - 03/11/18 11:40:23

コメント:
門脈採血での評価について教えてください。通常門脈採血は吸収率の評価に使うと思うのですが、経口投与後の門脈血のAUCpvと循環血のAUCsysの比から Fhを算出してもいいものでしょうか。Fh=Cout/Cinと考えれば Csys/Cpvと考えて、これの積分値の AUCsys/AUCpvとしてもいいような気もするのですが。理論的に正しいのでしょうか?

いち - 03/11/18 10:04:26

コメント:
度々すみません。ということは、胸管リンパカニュレーションの実験からはリンパ管からも吸収されるということは言える。吸収への割合は、カニュレーションあり・なし時の血中濃度もしくは尿中排泄率を測定することで、門脈経由の吸収率を求め、全体の吸収率から門脈経由の吸収率を引くことで、間接的にリンパ管からの吸収率を求めるということでしょうか?  また、この話とは違うのですが、門脈へカニュレーションをして経時的に採血を行いたいのですが、その方法について記載された文献や詳しい先生をご存知ないでしょうか?

M Kato - 03/11/18 07:30:01

コメント:
私はCYP2C8と4A11の含量についての情報を持っていません。ご存知の方いましたら、書き込みお願いします。リンパ吸収ですが、これはカニューレした時、しない時の血漿中濃度推移なり、尿中排泄の結果から考察するしかないと思います。カニュレーションの際に、油を飲ませてリンパ管を確認していると思います。この油の影響もあると思いますし、オペの影響もあると思います。

いち - 03/11/17 12:17:22

コメント:
ある化合物の胸管リンパカニュレーションにより、リンパ管からの吸収を確認しました。ただし、この化合物は門脈から主に吸収されると考えています。リンパ管カニュレーション実験より求められた吸収率は、通常の経口投与を行った際に、リンパ管から吸収されている割合を反映していると考えていいでしょうか?

RX78NT1 - 03/11/16 17:50:27
電子メールアドレス:ZEONSOUL@aol.com

コメント:
はじめてカキコさせていただきます。 RX78NT1と申します。 リンパ吸収については、脂肪酸を投与すると 胸管リンパは真っ白になるくらいは入ります (cannulationするときの目印にします)。 あるものでは吸収の40だか60%がリンパ経由 であったときいたことがあります。 ところで質問ですが、CYP2C8と4A11の mg microsome proteinあたりの含量 (肝臓)をご存知ありませんでしょうか?

M Kato - 03/11/16 17:48:06

コメント:
胸管リンパカニュレーションにより、吸収された薬物がすべてカニューレに行ってしまい、循環血に到達しなかったためと考えています。この例ではほとんどリンパ吸収と思います。

いち - 03/11/16 14:27:07

コメント:
胸管リンパにカニュレーションをした場合、血中にほとんど検出できなかった例から想像すると、カニュレーションを施すことで、リンパ吸収は評価できるものの、本来の状態ではなくなっておりなんらかの理由で血中には検出できないということでしょうか?一般に、リンパ液は血流速度に比べてかなり遅いため、リンパ管からの吸収はかなり寄与が少ないと考えておいていいですか?

M Kato - 03/11/16 11:28:56

コメント:
リンパ吸収が起きることは、胸管リンパカニュレーションをして実験するとわかりますが、胸管リンパカニュレーションすると血中濃度がほとんど検出されないというようなデータを見たことがあります。肝臓を通りませんので初回通過代謝はありません。個人的にはこのルートで吸収させるとか、パラセルラールートで入れるという発想をしなければならない薬物はやめた方がいいと思います。溺れる人は藁をも掴むといいますが、藁は藁です。ロープだったりすることの方が極めて稀です。

いち - 03/11/13 19:25:55

コメント:
基本的なことで申し訳ありませんが、確認させて下さい。 リンパ管から吸収された薬物は、肝臓を通ることなく直接循環血に入ると考えていいのでしょうか?脂溶性薬物の場合、リンパ管と門脈(どちらから優位に吸収されるかは別として)の両方から吸収される可能性はあると考えていいですか?しかし、薬物で主にリンパ管から吸収されるものはあるのでしょうか?

M Kato - 03/11/13 07:48:38

コメント:
文章からすると標識体を使われていないのですね。LC-MS/MSのdaughter ionから検索したりしているのでしょうか。胆汁に排泄されていないのかもしれません。胆汁中には抱合代謝物が多く排泄されるので分析も困難とは思いますが、あればピークとして認められるのではないでしょうか。

Tom - 03/11/11 08:39:22

コメント:
はじめまして、興味深く拝見しております。 一つ教えてください。ある薬物の代謝物を探しておりますが、ラット血漿中の代謝物は90%以上見つかりましたが、 胆汁中の代謝物がみつかりません。HPLCのピークもブロードでピークとは思えないものです。 胆汁中の代謝物はどのように検索していくべきでしょうか?

M Kato - 03/11/11 07:48:11

コメント:
log rate plotでいいでしょうか。血漿中濃度推移は指数関数的に減少していますが、これを尿中排泄速度という平均値で、近似しています。採尿点が多ければいいですが、あまり細かくとれません。したがって誤差がでます。累積尿中排泄量は指数関数で表すことができます。シグママイナスプロットはこの式を変形したものですので、尿中速度から求める場合より正確に求めることが出来ます。ばらつきの影響も受け難いです。

薬学3回生 - 03/11/10 00:58:17
電子メールアドレス:mei3040@msn.com

コメント:
はじめまして、実験でわからない事を質問してもよいでしょうか? ヒト尿中リボフラビンの測定で、血中消失半減期をもとめる際に、ログレートプロットよりえられたK値よりシグママイナスプロットより求められたK値をもちいた方がいいという理由はなぜでしょうか?

M Kato - 03/11/05 08:07:09

コメント:
最終相の求め方ですが、最終観察ポイントから3点以上を用いるというのは賛成ですが、R2が0.9というのはどういう基準でしょうか。AUCを外挿する際のλの算出ではAICを求めて最適のポイント数を使っています。重みは測定値の誤差次第です。私の持論は解析上の注意点に書いています。R2やRは重みにより変わりますので、私はあまり気にする必要はないと思います。

とし - 03/11/05 01:06:41

コメント:
一般的に消失相のλを求める際に、どういう算出方法が適当なのでしょうか、つまり最終観察ポイントから3点以上を用いて、かつR2が0.9以上で最大となるλを求める方法があると聞いておりますが、この方法は適切なのでしょうか? また重み付けを考慮したR2を用いるべきでしょうか? ほかによい方法(IndustryでStandardとなっている方法)があれば教えていただけませんでしょうか 

M Kato - 03/11/02 21:54:50

コメント:
これも誤差論の話です。対数変換した方が正規分布を描く場合は対数変換して求めた方がいいですが、対数変換しない方がよい場合もあると思います。少数例ではわからないことが多いです。Cmax, AUCは対数変換した方が正規分布するといわれています。しかし、実際は算術平均が多いように思います。たぶん、個体差が対数正規分布をしていると思いますので、個体差が測定誤差を上回るような場合に対数変換する方がいいでしょう。

ぽこあぽこ - 03/11/02 11:24:24

コメント:
基礎の基礎、結晶中濃度や動態パラメータの平均値の表記についてお伺いします。現在前臨床でのデータは算術平均として表すことが一般的なのでしょうか?対数的に変化する動態を考えると対数平均を用いるほうが妥当であるような気がしますが。

M Kato - 03/10/29 19:10:52

コメント:
経口投与時の吸収相は線形台形公式、消失相は対数台形公式が誤差が小さいです。計算が簡単と言うことで、線形台形公式も結構使われていると思います。次の血漿中濃度が半分まで低下しなければ、線形台形公式でも誤差は小さいです。

ぱる - 03/10/28 16:28:38

コメント:
モーメント解析について教えて下さい。モーメント解析でAUCを求める際には、対数台形公式で求めているのでしょうか?線形台形公式ではないですね?

ぱる - 03/10/28 16:27:48

コメント:


M Kato - 03/10/21 07:47:07

コメント:
シクロデキストリンを私は使ったことが無いので情報を持っていません。ご存知の方いましたら書き込みお願いします。トランスポーター実験に関してですが、詳細がわからないのでなんともいえないのですが、誤差の大きさを考えれば対策を立てれると思います。20dpmで23dpmを測定すれば信頼できないのは当然です。誤差は解析法にも影響します。濃度に対して速度のプロットをしていると思いますが、濃度に対してクリアランスをとるとそんなにばらつかないと思います。取り込み速度は充分あるのでしょうか。そんなに大きくない場合はうまく行き難いと思います。私は実際に取り込み試験をやったことが無いので、結果の解釈はできますが、実験部分については的確なコメントはできません。

素人大学生 - 03/10/20 20:46:46

コメント:
transporter実験系の立ち上げをしているものです。 ノウハウがないので、色々と困っています…。 濃度依存性の実験から、Km、Vmaxなどのパラメータを算出したいのですが、hotの量を一定にして、cold希釈し最後に補正をすると途中から値が跳ね上がってしまいます。 hotを節約しつつ、0.2×Km〜5×Kmほどの濃度域までデータをとるにはどうしたら良いのでしょうか? 本当に素人の質問で恥ずかしいのですが、お願いいたします。

ばるん - 03/10/20 18:47:06

コメント:
シクロデキストリンについて教えて頂きたいのですが。シクロデキストリンを用いて、脂溶性化合物の吸収性が向上するか動物で検討したいのですが。例えば、γ−シクロデキストリンを使用する際、投与液中にシクロデキストリンはどの程度の含量まで入れることができるのでしょうか?また、投与液の調製法について具体的に教えて頂けないでしょうか?このような溶解剤について、詳しく書かれた本などはあるのでしょうか?

M Kato - 03/10/16 21:47:52

コメント:
ひでさん、書き込みありがとうございます。みなさんどんどん書き込んでください。youさんの質問ですが、細胞内外問わず薬物はフリーか結合型のみです。細胞内ではオルガネラや蛋白、脂質などに結合しているわけです。

ひで - 03/10/16 16:16:30
電子メールアドレス:hideki_sasaki@waters.com

コメント:
(LC/)MS/MSのフラグメンテーションについては愛知教育大学の中田尚男名誉教授が「マスシフト則」というものを提唱しておられます。要約すると、シフトする数は1つの結合(C-Z)が切れて電荷がC側にある場合はゼロ(ポジティブ)又は−2(ネガティブイオン)、電荷がZ側にある場合は2(ポジティブ)又はゼロ(ネガティブ)、2つの結合が切れる場合には1(ポジティブ)または−1(ネガティブ)です。参考文献にはJ.Mass Spectrom.Soc.Japan., 50, 173-188(2002)等があります。

ポコアポコ - 03/10/15 22:19:02

コメント:
構造決定のためのLC-MS/MSの基礎の基礎についてご存知でしたら教えてください。一般にMSのポジティブモードで測定すると親イオンは[MH]+(質量数+1)で出現しますが、そのプロダクト(フラグメント)イオンはそのフラグメントの質量そのものが検出される場合や、1水素分多い場合、中には2水素分質量が多く検出されることがあるようです。フラグメントの構造を見ただけで、どうなるか判断できるものでしょうか?

you - 03/10/14 13:55:03

コメント:
血液中の非結合薬物濃度と組織中の薬物濃度との平衡関係とかをよく耳にしますが、細胞中においての薬物の状態はフリーか、あるいは酵素にひっついてるかのどちらかということなのでしょうか?

M Kato - 03/10/07 08:03:13

コメント:
私は毒性発現に関する論文をあまり読んでいませんので、何とも言えません。結合型が関与するかどうかは,メカニズムによると思います。結合型でも活性酸素の産生を助けるような化合物では組織障害性はあるでしょうし。どれくらいあるかは私は知りません。ないかもしれません。

ぽこあぽこ - 03/10/04 16:22:24

コメント:
ありがとうございます。通常血漿と組織中フリーの推移は等しくないので意義があることはわかりました。確認ですが、毒性に関しては組織中非結合型濃度より結合型濃度のほうが関係することが多いと考えてよいでしょうか?塩基性薬物などでは一般に肺の組織中濃度が高く、リン脂質との結合が考えられますが、このような場合でも組織中濃度と毒性は関係するのでしょうか?

M Kato - 03/10/04 11:30:35

コメント:
組織と血漿中非結合型濃度は定常状態では等しいですが、通常は非定常です。AUCが薬効に相関があればいいですが、濃度が問題になるときや、暴露時間が問題になる場合は測定しない限り不明です。移行性と滞留性をみるにも重要です。申請データでとる分布試験は代謝物を含めどの臓器が暴露が多く、滞留性があるかを見るために行っており、毒性評価のウェイトが高いです。

ポコアポコ - 03/10/03 15:21:00

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基本的な質問ですが、組織中濃度を測定する意義についてお伺いします。一般に薬効は組織中の非結合型と対応すると考えられています。トランスポータにのるとか、極端に水溶性のような特別な場合を除いて、組織中と血漿中のフリー濃度は等しいので、ある臓器の薬効を説明するにはその臓器中濃度より、血漿中フリー濃度の方が適切であると考えます。従って、薬効を考える場合、ターゲットの組織中濃度を測定する必要性はないように思われます。組織中濃度を測定する意義はその他にあるのでしょうか?たとえば毒性と組織中濃度に相関があるとか、その他パラメータを説明するのに重要なのでしょうか?

M Kato - 03/10/02 21:27:11

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薬効に意味があるないという意味が私には理解できていません。薬効はその化合物とレセプターの関係であって動態は関係ありません。定常状態では非結合型の薬物濃度は全身で等しいです。非結合型のAUCも等しいです。定常状態になる時間が血流が多い組織で早かったりします。血球分配が高い薬物では定常状態になる時間が早くなるかもしれません。それを薬効に意味があるといっているのでしょうか。その場合でも蛋白結合率など他のパラメータも影響するため、必ずしもそうなるとは限りません。

キャシー - 03/09/30 23:58:30

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こんにちは。血球移行性の化合物があるのですが、血球に移行しても薬効的には意味がないと言われたのですが、どうしてですか?血球移行することには意味はないですか?

M Kato - 03/09/25 06:39:17

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私は麻酔可でほとんど実験してませんし、使ってもエーテル麻酔しか使ったことがないので、ウレタンの作用についてはよく知りませんが、一般的に麻酔をかけると肝血流量の低下、体温の低下などが起きると思います。生理機能の低下によりクリアランスの低下が起きているのではないでしょうか。エーテル麻酔でも、動物を保温しています。

ばるん - 03/09/22 12:46:56

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初めまして。ウレタンについて教えて頂けないでしょうか?無麻酔下とウレタン麻酔下で、血中動態がかなり異なる化合物があります。ウレタン麻酔をすると血中濃度が非常に高く持続していました。原因が知りたいと思います。ウレタンで一体、何が起きているのでしょうか?一般に麻酔は、消化管の運動を抑制するとよく効きますが、ウレタンの詳しい作用をご存知でしたら教えて下さい。

M Kato - 03/09/20 16:05:50

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腸肝循環の可能性もないわけではないと思いますが、腸肝循環が大きい場合、波動のような周期的な山と谷が段々小さくなっていくパターンをとります。iv投与で最初の採血点が15分や30分であればここが谷で山が1時間という可能性はありますが、2、5分を採血していればここが最大濃度になると思います。早い時期を取っているのであれば腸肝循環の可能性は低いと思います。

マトリックス - 03/09/20 00:36:40

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IV後Tmaxが見られる原因として腸管循環の可能性も捨てきれないかと思いまがKato-sanいかがですか。ジクロフェナック等では明確なTmaxが見られます。山岡先生の論文に見られるように門脈濃度を測定すると分かると思います。あとは、単純にうまくIVできなかった場合に観察したことはありますが。仮にIV後析出するとすると異常に水への溶解度が悪い化合物なんですね。私もかなり(常に)溶解性の悪い化合物を扱っていますがそういった推移は未だにあまり遭遇したことがありません。個人的にはbolusするとすぐに血漿タンパクと結合し、析出はしないものだと思っていました。iv後の析出を扱った論文をご存知の方は教えてください。アロメトリック式を用いたアニマルスケールアップについては探索段階において我々の会社では使用することがあります。なぜならば肝消失メインな化合物ではin vitro-in vivo scalingが第一選択ですが、報告されているほどうまくいく例ばかりではないからです。ただし、その定量的な信頼性については個人的には懐疑的です。ただ、クリアランスの大中小くらいは間違いなく予測できるとは思っています。

ちゅるパパ - 03/09/18 17:37:32

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ガシュベルさん、M Katoさん、レスありがとうございます。お二方のコメントが非常に参考になりました。しかし、動態って奥が深いですね。

M Kato - 03/09/18 07:38:58

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私も析出が一番考えやすいと思います。それ以外あまり思いつきません。肺への分布が極めて大きいならCmaxがでることもあるかもしれませんが、1-2hはちょっと考え難いです。尾静脈と大腿静脈投与で血漿中濃度推移に違いが出るデータを見たことがありますが、おそらく尻尾は血流が小さく、フリーの薬物が尻尾に分布したためと思われます。こういう場合もCmaxは出る可能性があると思います。いずれにしろ循環血に入るまでに何らかのラグタイムを示す現象があるはずです。アニマルスケールアップについては最近はほとんど見かけません。腎クリアランス、分布容積の予測には有効と思いますが、代謝に関してはvitroからvivoの予測の方が有用なため、こちらが重視されているためでしょう。以前はヒト予測をアニマルスケールアップと呼ぶ人もいましたが、最近言わなくなってきているところを見てもあまり使わないものになってきているのかもしれません。私も知らないことが多いので、知っている方いましたら、遠慮せずに書きこんでください。

ガッシュベル - 03/09/17 16:05:25

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ちゅるパパさんへのコメントです: 管理人を差し置いて・・・ですが、私も同様の事象を見たことがあります。実際にヒトにボラスでivしてなんですが、その時は、血管内で析出して・・・という考察でした。投与液の濃度や溶媒を変えても起こるんですかねぇ?ある意味、興味津々・・・

ガッシュベル - 03/09/17 16:03:03
電子メールアドレス:zad74992@yahoo.co.jp

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いつも、興味深く拝見しております。同年代で同じような仕事をしてるということで、時たま見に来るのですが、こういったページは、本来JSSXのような組織で運営できるといいんですがね(笑)。ま、冗談はおいといて若い人たちの参考になると思いますので、何かの機会に広めたいとも思います。(そうなると、管理人さんは多忙になるでしょうなぁ・・・)。動態談話会の夏期セミナーでも数人には御紹介させていただきました(勝手にすみません)。 ところで、個人的になんですが、アニマルスケールアップって、意識としてはかなり厳しいと考えているのですが、これに関する最新の論評とかってありますかねぇ?最近、あまり議論されないような・・・。知ってたら教えて下さい。

ちゅるパパ - 03/09/17 15:30:14

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こんにちは。いつも拝見させていただいております。現在不可解な現象に遭遇したためお知恵を拝借したいと思い書き込ませていただきました。複数の動物種へのivしたとき濃度推移が経口投与のようにTmax 1〜2hrというような動態を示す化合物があります。思い当たる原因をご存知でしょうか。私としては投与直後に一旦析出しその後ゆっくりと溶解しているのではないかと思っています。他に考えられる原因などございましたら教えていただければと思います。

M Kato - 03/08/26 06:27:48

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私は低分子化合物の経験が浅いため、そういった投与液は知りません。あっても、吸収に影響を及ぼす溶媒は使いません。薬効試験で血中濃度が足りないということでしょうか。吸収量をあげるということであればparacellarを開く化合物を一緒に投与すれば、増えると思います。東薬の林先生のグループの論文を見てみるといいでしょう。胃排泄だけ遅らせても吸収量はそんなに増えないと思います。吸収時間は伸びますが。消化管上部が一番吸収されるでしょうから、徐放化製剤では逆に吸収が落ちると思います。膜透過が悪く、薬効がでないような化合物はやめた方が無難でしょう。

たんたん - 03/08/25 23:28:27

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はじめまして。投与液の調製法で何か案がありましたら教えてください。非常に極性が高く、水にも溶解する化合物の吸収時間をできるだけかせぐために、消化管内での滞留時間を延ばしたいと考えています。胃内容排出時間を遅らす、または徐放製剤のようなイメージでもいいかと思うのですが。今は、単に水に溶解していますが、何かよい投与液の調製法はないでしょうか?

ばろ - 03/08/16 09:09:16

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どうもありがとうございました。けっこう絶版になっている本が多いですね。また、よろしくお願いします。

M Kato - 03/08/15 09:48:05

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Simplexで1回行った結果で充分です。ただし、当てはまりがよくなければなりません。見た目で判断していいです。Simplexは当てはまりが悪くても結構収束してしまいます。山岡先生の本も絶版でしょうから、この辺りの話を解説している本はないのでしょうね。

ばろ - 03/08/15 08:33:09

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最小二乗法とは、予測値と実際の値との差の二乗が一番小さくなるようにする方法ですよね?Simplex法では、当てはめを行う度にパラメータの値が違ってくるのであれば、どの段階の値を採用するのでしょうか?

M Kato - 03/08/15 05:39:09

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同時当てはめというのは、静脈内、経口投与といった2つの血漿中濃度推移を同じパラメータで当てはめようとすることです。Multi-line fittingからMULTIと名づけたのではないでしょうか。あまり使いません。最小2乗法をよく理解してから使ってください。Simplex法だけアルゴリズムが大きく異なります。Simplex法では当てはめを行う度にパラメータの値が違ってきます。ガウス法では同じ初期値を使えば、必ず同じ結果になります。Simplex法は収束しやすいので、先ずSimplex法で計算し、ガウス法で行うことをお勧めします。Simplex以外は基本的にはガウス法です。

ばろ - 03/08/15 00:11:20

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すみません。同時当てはめとは、どういうことでしょうか?アルゴリズムの選択には、何か基準などあるのですか?他のアルゴリズムでは計算できなくても、simplexだと計算できたりしますが、これはどうしてですか?

M Kato - 03/08/14 20:43:06

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MULTIはいくつか制約があります。データ数、パラメータ数、同時当てはめの数は決まっています。これを変えるにはプログラムを書き換えなければなりません。書き換えることにより不具合がでることがありますので、お勧めできません。データが25を超える場合、同時当てはめをしないのであれば、2つめのタイムコースにデータをいれて、1つめと同じ式を2番目にも定義すれば25より多くのデータを当てはめることができます。あと参考までに、MULTIで1つのパラメータだけ求める場合、simplex以外使えません。

ばろ - 03/08/14 17:02:19

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薬物動態解析セミナーで頂いたMULTIのファイルに関して教えて下さい。入力できるデータ数は25までになっていますが、それ以上にデータ数がある場合は25に絞らないと計算できませんか?カラム数を増やす方法があるのでしょうか?

M Kato - 03/08/13 19:27:18

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WinNonlinのノンコンパートメント解析はモーメント解析のことです。モーメント解析はモデルを用いないため、すべての解析に用います。動態をより詳細に解析したい、infusionや経口投与時の血漿中濃度推移を予測をしたい時などにモデル解析を行います。

せみ - 03/08/13 14:36:24

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ありがとうございます。もう一ついいでしょうか?Win Nonlinにも、ノンコンパートメントモデルで解析する方法があるようですが、これはモーメント解析と同様の処理がされているのでしょうか?実際の現場では、モーメント解析とWin Nonlinのようなモデルによる解析は、どのように使い分けがなされているんでしょう?

M Kato - 03/08/12 18:48:54

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モーメント解析はモデル非依存解析ですので、モデルを仮定していません。WinNonlinのモーメント解析で出てくる半減期は最終相での半減期(z相)です。2相性の消失ならβに相当します。モデル解析で得られるAUCはモデルに依存するため、うまく合っていない場合は大きな誤差を生みます。モーメント法では台形法を使うため、台形法に伴なう誤差が出ます。モデルが妥当であれば、両者はほぼ一致します。当てはまり具合の評価が難しいので、通常fittingで求めたAUCは使わず、台形法で求めたものを使います。

せみ - 03/08/12 09:12:23

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解析のことで教えて下さい。解析方法にはいろいろあると思いますが、コンパ−トメントモデルを立てて解析する場合よくWin Nonlinが使用されていると思います。例えば、2−コンパートメントモデルでα相、β相それぞれの半減期なども求められると思いますが。モーメント解析は、コンパ−トメントモデルの概念は入っていないんですよね?モーメント解析で出てくる半減期は、Win Nonlinで解析した場合どの部分に対応するのでしょう?AUCの求め方は、どちらの方法でも同じですか?

M Kato - 03/08/12 08:01:58

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初学者さん、私の中では「薬物速度論の基礎」が一番お勧めですが、絶版とは知りませんでした。この本に基本的な誘導法は記載されていると思います。「ファーマコキネティクス-演習による理解」(入門編、応用編、最新版)も演習問題までみれば誘導法がかなり書かれています。しかし、応用編はかなり高度のことまであるので難しすぎると思います。

M Kato - 03/08/12 07:47:31

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私もCYP1A2,3A4, 2D6, 2C9, 2C19程度でいいと持っています。2A6, 2E1, 2C8・・・考えていったらきりがありません。これらの酵素でメインで代謝される薬は少ないので併用薬を考えて行えばいいと思います。GTで代謝される化合物は結構ありますが、どの程度の相互作用があるか調べていないのでなんとも言えません。印象的にはあまりないと思います。セリバスタチンですが、杉山先生はトランスポーターによる相互作用と考えられているようです。

初学者 - 03/08/12 07:12:38

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一番数式の解説が詳しい参考書は何があるのか聞きたかったのですが。あいまいな質問をしてしまい、すいませんでした。具体的にわからないところがはっきりしたら、また質問させていただきます。

マトリックス - 03/08/11 21:28:47

コメント:
お久しぶりです。本日は通常の阻害実験についてお伺いします。一般に、動態スクリーニングにおいてCYPの1A2,3A4, 2D6, 2C9, 2C19等の阻害は最低調べるものと思いますが、2C8や2E1等他のアイソフォームの阻害についてプレクリの段階まででどこまで調べるものなのでしょうか?沢山アイソフォームがあるので終わりがないような感じがするのですが。私見では開発する化合物のindicationを考慮し、併用する可能性のある薬物の代謝情報を元に実験計画を立てるというものですが、誤っているでしょうか?また、グルクロン酸抱合についての阻害実験はいかがでしょう?(セリバスタチンとゲムフィブロジル製剤との相互作用はグルクロン酸抱合によるものと言う報告もありますし(Kiはかなり高いですが))

M Kato - 03/08/11 21:11:40

コメント:
数式を導き出す過程とはどういった計算でしょうか。言っていただければここで解説しますが。

初学者 - 03/08/10 21:01:41
電子メールアドレス:no83212@yahoo.co.jp

コメント:
自分は今まで、「ウィンターの臨床薬物動態学」「ファーマコキネティクス-演習による理解」「臨床薬物動態理論の応用」など色々な参考書を購入したのですが、どの参考書も数式を導き出す過程を完全に解説した本ではありませんでした。katoさんが紹介している「薬物速度論の基礎」なら詳しい解説があるのではないかと期待して、注文をしようとしたところ、今では絶版になっているということでした。初めて書き込んだのに失礼だとは思われますが、数式の展開を詳しく解説した参考書を知っている方がいましたら、教えていただけないでしょうか?

M Kato - 03/08/02 23:29:13

コメント:
7月までのゲストブックを移動しました。

M Kato - 03/07/26 19:16:01

コメント:
血液濃度が高濃度になることはありません。肝臓に入ってきた濃度以上にはならないのです。代謝があれば濃度は低くなります。肝臓の非結合型濃度と比較すれば高い濃度です。たとえば、代謝物がトランスポーターで血液側に排泄されれば代謝物は高濃度になります。

you - 03/07/26 13:18:31

コメント:
ありがとうございます。では、細胞内濃度が高濃度に達した場合、血液側に向けてトランスポーターが発現しているとすると血液の濃度が胆汁のように高濃度になるようなことが起こるのでしょうか?


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