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  2004年12月29日 (水) 11時37分24秒
 [名前] :  初学者
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 [コメント] :  以前,このホームページで議論されていたことですが,確認したく思います.分布容積はKpと組織容積の積の総和であるという対応関係を示した式がありますが,このKpは循環血基準の見かけのKpのことでしょうか?それとも静脈血基準の真のKpのことでしょうか?定義から言うと見かけのKpだと思うのですが,Katoさんの教科書をみても見かけと書いていないもので,どうなのでしょう?
また,生理学的モデルを構築してシミュレーションをした場合に得られる分布容積は真のKpと組織容積の総和と対応していると考えるのでしょうか?基本的なことですいません.
  2004年12月29日 (水) 17時06分47秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  初学者さんの言われるように、分布容積に対応させるKpはみかけのKpです。真のKpは静脈血で考えるので、消失臓器では代謝等により動脈血よりも静脈血は低い濃度になるのでみかけと真の値が異なってきます。初学者さんは理解されていると思いますが。
  2004年12月29日 (水) 08時10分33秒
 [名前] :  製剤屋
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 [コメント] :  M1さん、それでは、まず、この薬物の体内動態解析モデルとして2−コンパートメントモデルにこだわる理由を説明していただけませんでしょうか。ここに、どれだけの意味付けがあるかで、答え方が大きく異なってきますので。
  2004年12月29日 (水) 19時46分01秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  M1さん、何を知りたいか、どんな結果を得ればそれを言えるのかが実験を行う上で問題になります。1度指導教官の先生に相談されてはどうでしょうか。
  2004年12月22日 (水) 18時03分27秒
 [名前] :  M1
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 [コメント] :  回答ありがとうございます。Kaの初期値は、β相の直線は無視してα相の直線と実測値より見積もればよいのでしょうか? たびたび申し訳ありません。
  2004年12月22日 (水) 21時04分48秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  初期値を求めるのであれば、α相だけから求めても大丈夫と思います。
  2004年12月24日 (金) 08時16分30秒
 [名前] :  製剤屋
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 [コメント] :  横からしゃしゃり出てしまいますが、実測値の時点数はどれくらいですか?2-compartmentで経口吸収の過程が入ってくると未知パラメーターが最低5つとなり、最低6つの時点が必要になってきますので。(理想を言い始めるときりがありませんが)
  2004年12月28日 (火) 00時31分03秒
 [名前] :  M1
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 [コメント] :  実測点は、投与前の採血を含め6点です。さらに2ポイント目(投与後1ポイント目)がピーク値で、3ポイント目以降濃度が低くなっています。経口2コンパートメントモデルは当てはめられないのでしょうか? 個体によっては投与後2ポイント目がピークになるものもあります。
  2004年12月28日 (火) 06時27分44秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  製剤屋さんが予想された結果のようです。実際の測定点が5点ということであれば、経口の2-コンパートメントモデルの当てはめは無理です。5つのデータで5つのパラメータは誤差もあるため実質上無理です。また、投与後1点目が最大濃度を示す場合は、吸収速度定数を求められないケースが多く、収束しないこともあります。モデル解析でなければいけないのでしょうか。
  2004年12月28日 (火) 18時31分15秒
 [名前] :  製剤屋
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 [コメント] :  Katoさんのコメントどおり、このdata数では解析は難しいと思います。ただ、体内動態の線形性が保証できるならば、静脈内投与試験の結果と同時に当てはめることで、何とか解析はできるかも知れません(結果があれば)。ところでM1さんが解析を行おうとした目的はどこいらへんにあるのですか?解析法について、実際の結果で経験を積むのであれば、このdata数でもやってみる価値はあるとは思います(どの時間を密に取らないといけないか等がわかると思います)。しかしながら、この解析結果を元にして次に何かしようとするのであれば、katoさんが示唆されていますように他の解析法を使われることを、私もお勧めします。「はじめての薬物速度論」にもありますが、2-コンパートモデルに従う薬物の経口投与の結果で、きれいな2-2-コンパートモデル様の濃度推移を示すのは、試験がうまくデザインされない限り、なかなか無いですね。
  2004年12月28日 (火) 23時47分37秒
 [名前] :  M1
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 [コメント] :  他の薬物の経口2コンパートメントモデルのパラメータと比較したいと考えています。採血点を増やせない場合、今後、採血時間をずらした実験を行い、そのデータと現在のデータをもとにNONMEMであてはめるという方法を考えたのですが、普通、動物実験ではこのような手法は行わないのでしょうか?
  2004年12月21日 (火) 00時05分03秒
 [名前] :  M1
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 [コメント] :  いつも勉強させていただいています。大学院生です。基本的な質問で恐縮なのですが、最小二乗法で経口2コンパートメントモデルを当てはめる場合、初期値はどのように見積もればよいのでしょうか? 年の瀬でお忙しいでしょうがどなたかご指導お願いします。
  2004年12月21日 (火) 21時32分10秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  経口の2-コンパートメントモデルも、初期値は基本的に残差法で求めます。最終相から順番に求めていけばいいです。残差法は大体の本に記載されていると思います。
  2004年12月11日 (土) 17時22分32秒
 [名前] :  nob
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 [コメント] :  基本的な質問で申し訳ありませんが、どなたかラットの胃内容物排出時間が実際何hrかご存知の方おられれば教えてください。
  2004年12月13日 (月) 20時48分08秒
 [名前] :  マトリックス
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 [コメント] :  ラットの胃内容物排出時間は投与液の組成や用量により、大きく変動します。水溶液投与した際は一般的には一次速度で1−2hr-1程度ではないでしょうか?しかし、co-solventを投与した際には著しく遅延するので注意が必要です。湯浅先生がやっておられた仕事が参考となると思います。(Yuasa H et al, JPS,84,476 (1995)
Kato先生、よろしいでしょうか?
  2004年12月14日 (火) 08時08分26秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  マトリックスさん、ありがとうございます。「薬物のバイオアベイラビリティ評価と改善の科学」の湯浅先生が書かれているところに胃排泄速度定数がいくつか出ています。DMPK誌の17巻のp.300の論文も参考になるかと思います。
  2004年12月14日 (火) 08時17分33秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  すみません。DMPK誌は307頁でした。岡山大の木村先生のとろこの論文でガラスビーズとフェノールレッドの動きをみています。平均胃排泄時間は30分から1時間のようです。絶食下と思います。湯浅先生が記載されている値では、もう少し早いです。マトリックスさん、先生はやめてください。
  2004年11月20日 (土) 22時24分40秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  初学者さん、恐らくmulti siteを考えると色々なことが、説明可能になるのではないかと思います。計算をしたことはありませんが。ちなみに、Kiは競合阻害で得られたのでしょうか。解析はDixon plotでしょうか。
  2004年11月15日 (月) 06時18分45秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  私もそのような結果を見たりしますが、一番不安に思うのは、初速度を正しく評価しているかということです。本にも書いたのですが、代謝させて、未変化体の残存量が50%であった。誘導させたミクロソームでは25%であった。75/50で1.25倍誘導された。こういう計算するヒトがいます。これは2倍誘導されているのです。同様に25%基質が残る条件で基質が50%になるときの阻害剤の濃度がIC50なのに、62.5%になる濃度をIC50としている人がいるのではないかと思うのです。そうすると真のIC50よりも高い濃度が報告値として出てきます。他人の結果ではこのチェックができないので、本当かなぁと思うのです。皆さん結構、この計算やってますよ。注意してください。
  2004年11月15日 (月) 21時06分41秒
 [名前] :  初学者
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 [コメント] :  データは初速度を追っかけており、計算も間違いありませんでした。この矛盾が生じる原因として、CYP3A4やその他のCYPがmultiple bining siteを持っていることは関係ないでしょうか?調べている化合物が、ある一つのbinding siteに結合し、阻害実験でも基質と異なるsiteに結合するため阻害が見られないということは起こりえるでしょうか?
  2004年11月14日 (日) 10時04分32秒
 [名前] :  初学者
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 [コメント] :  キニジンは2D6の代謝阻害を起こすが、2D6における自身の代謝のKmはKiより高いことが知られています。最近、その逆のような実験結果をいくつか見ました。すなわち、あるCYPにおけるKmが1uM付近なのにin vitro阻害試験をするとKiが10uM以上となる例です。ミクロソームへの結合も大きくありませんでした。理論的にはKmとKiは等しくなるはずです。この実験データはどう解釈すればよいのでしょうか?
  2004年11月14日 (日) 00時32分22秒
 [名前] :  M kato
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 [コメント] :  フリー体が代謝されたり、糸球体ろ過され、薬効、毒性もフリー体で説明できるということは、一般的に言えることで、最近、それでは説明できないものもあるというのがというのが現状だと思います。それも本当にフリー体で説明できないかどうかもわかりません。というのも説明できないというものがタンパク結合率が高いもので、フリー体が本当に測れているかわからないからです。kon, koffまで考えなければならない化合物は極まれです。瞬時平衡を仮定しても問題ありません。瞬時平衡を仮定できない場合でも、トータル濃度で考えるのはよくありません。使い分けが重要です。素過程を考えるにはフリー体、全体で考えるにはトータルという感じでしょうか。生理学的モデルとコンパートメントモデルの関係のようなものです。
  2004年11月13日 (土) 22時12分36秒
 [名前] :  初学者
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 [コメント] :  13番柳沢さんの”結合率の高い薬剤でも100%代謝されることはありえます。”ということとフリーで話ができないということとどういう関係があるのでしょうか?フリー体で話をする重要なポイントはこのクリアランスが変化するという点です。酵素反応はフリー体が関与するので、平衡時には少なくともフリーを基準に話をすることに議論の余地はないと思います。次に、静的、動的という定義も私には理解できません。平衡、非平衡という定義なら分かりますが。通常、動態では平衡状態を仮定しますが、実際、微視的には非平衡非定常になっていると思います。そういった意味ではKm,Kdだけではなく、結合解離(kon,koff)も考慮した理論式を構築する必要があると思います。しかし、私もこれらを考慮した種々のシミュレーションを行いましたが、フリー体仮説を棄却するような結果は得られませんでした。特異な場合はわかりませんが。逆にわからないからこそ、フリー体を軸足にすべきだと思うのです。トータルで話ができるというなら、それを立証する理論式をぜひともお示しいただきたいと思います。Katoさんのご意見もぜひお聞きしたいです。
  2004年11月24日 (水) 23時06分05秒
 [名前] :  13番柳沢
 [URL] : 
 [コメント] : 
  2004年11月24日 (水) 23時16分02秒
 [名前] :  13番柳沢
 [URL] : 
 [コメント] :  初学者さん,KATOさん,ご意見ありがとうございました。
動態的には,血液中での平衡で話するのが基準となっているので,なるほどFree体で話するのが,妥当と考えれば今のところ間違いないという認識でいきます。

個人的には,しっくりこないもの(実験事実)がありますが。。私のいう動的,静的とは平衡のことです。もう少し考えてみます。掲示板が荒れそうなので,今は控えますが,私の持っている実験事実にご興味があればご紹介して議論したいと思います。
  2004年11月13日 (土) 16時03分19秒
 [名前] :  13番柳沢
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 [コメント] :  蛋白結合と薬効,毒性の問題で,皆さんの考え方を教えてください。確かに,酵素反応や薬効では,Freeで議論するほうが,より正確という流れであると思います。しかし,結合率は,静的なもので平衡になったときの割合でしかありません。たとえば,腎のみから排泄される薬剤で,結合率が90%と10%の薬剤があったとして,それらはクリアランスに差があるにしろ,腎から排泄されることに間違いありません。結合率90%の薬剤が,腎から10%しか,排泄されないことはありません。
酵素反応にしろ,同じことで,結合率の高い薬剤でも100%代謝されることはありえます。
要は,静的な値を普遍的に扱いすぎている氣がします。平衡は動的に変わりうるものですので,たとえば酵素のkmと蛋白結合のkdの大小関係で,結果が判断されるべきだと思います。そういう情報がない状態では,むしろTotal濃度で議論すべきだと思いますが,皆さんはどうお考えでしょうか??
  2004年11月7日 (日) 20時34分25秒
 [名前] :  初学者
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 [コメント] :  ご存知でしたら教えてください。1.一般に薬効と毒性とのマージン(安全係数)を求める際に、非結合型濃度ではなく血漿中濃度基準で求めることが多いと思います。理論的には毒性もフリー体基準で考えるべきと思いますが、不可逆の場合や、フリー体測定の誤差等を考慮して、こうすることが多いのでしょうか?また将来的にもフリー体基準で安全係数を評価することはないと考えてもよいでしょうか?2.First in manの用量設定は動物の無毒性量を基準に体表面積を考慮して行われることが多いと思いますが、用量基準は根拠に薄い気がします。ヒト動態予測より得られた推定用量をfirst in manに使用することは現在でもほとんどないのでしょうか?
  2004年11月11日 (木) 00時13分49秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  タンパク結合が線形であれば、安全域を考えるのに非結合型で考える必要はありません。ヒトへの投与量はFDAからガイダンスが出ています。基本的に体表面積を基準に行われています。経験的にこちらの方が有用であると、現在は判断されているのでしょう。今年の臨床薬理学会で関連した発表がありますので、探してみてください。ヒト予測が利用されるのは、その有用性が確立しなければ、難しいでしょう。動態に限らず、in vitroの結果だけでin vivoを行わなくても良いとは現在なっていません。代替法が確立し、動物試験を行わなくても良くなれば、動態もヒト予測の結果からの投与量設定が一般的になっているかもしれません。
  2004年11月11日 (木) 20時44分51秒
 [名前] :  初学者
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 [コメント] :  ありがとうございます。毒性マージンの件で、ある化合物の薬効動物と毒性動物が異なり、両種における蛋白結合率がかなり異なる場合でも通常、トータルの血漿中濃度でマージン計算をするのが一般的なのでしょうか?
  2004年11月11日 (木) 22時02分24秒
 [名前] :  M Kato
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 [コメント] :  タンパク結合率が大幅に違って、安全域の種差が説明できるのであれば、非結合型の安全域で考えても妥当だと思います。PK/PD解析を行っている大学の先生は納得されると思いますが、一般的に通じるかどうかはわかりません。機構の方が納得するかどうかも別問題です。今日会社で同じような質問をされました。同じ会社の方でしょうか。
  2004年11月12日 (金) 21時49分10秒
 [名前] :  初学者
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 [コメント] :  ありがとうございます。残念ながら別の会社です(Katoさんのような方がうちの会社にもおられるといいのですが)。フリー体を軸足として考えていても、蛋白結合の強い化合物が最近多く、フリー体の測定誤差も影響してか薬物動態と薬効、薬物動態と毒性の関係の統一的な考察に苦慮することが多いです。おっしゃられるように当局への対応も考えねばならず、軸足のままでいるのは難しいですね。ある時はフリー体、ある時はトータルで考えるというのは他の部署から見るとおかしな感じがするかもしれません。そのあたりがより科学的に解釈が出来るようになればいいのですが。
  2004年11月5日 (金) 12時27分15秒
 [名前] :  Vet student
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 [コメント] :  薬物動態について調べていて、このページを見つけ
非常に参考にさせていただいております…
勉強不足で分からないことがあり、質問させていただきたいのですが、できたらどなたかお願いします。
体内に一定濃度で存在している物質を点滴投与した
場合の濃度測定をしているのですが、
この場合、AUC、MRT、消失速度の求め方は、
初期値を0とするべきなのでしょうか?
基本的なことかもしれませんが、よくわからないので
ぜひお願いします。
  2004年11月6日 (土) 09時50分22秒
 [名前] :  M Kato
 [URL] : 
 [コメント] :  以前にも同じような質問を受けたのですが、ものの挙動を見るため、CL, MRT, keを評価するのであれば、内因性の濃度を差し引いた値で評価しなければなりません。単純に初期値を差し引くのか、内因性のパラメータも含めて当てはめをするのか、これは解析者の考え次第ですので、私からはこうしなさいとは言えません。AUCは、薬効や毒性を考える必要があるなら、差し引かずに考えたほうがいいと思います。
  2004年11月7日 (日) 13時35分21秒
 [名前] :  Vet student
 [URL] :  yukiotoykolax@yahoo.co.jp
 [コメント] :  ご回答ありがとうございました。
内因性の濃度を差し引いて、データの整理を
してみています。
またよろしくお願いいたします。
  2004年10月9日 (土) 09時27分29秒
 [名前] :  M Kato
 [URL] : 
 [コメント] :  新しいジオシティに移しました。ゲストブックの形式も変わったようです。使い易いかどうかは、わかりませんが、よろしくお願いします。

  
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